В ходе экспериментов с данио-рерио ученые открыли новый половой гормон — секретоневрин. Особи, организм которых не вырабатывал секретоневрин из-за мутации, не могли нормально выметать икру, однако его искусственная инъекция повышала успех репродуктивного поведения. Как отмечают авторы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, похожие гормоны, скорее всего, регулируют размножение и у других позвоночных, включая человека.
Рыбки данио-рерио (Danio rerio) быстро размножаются, а активностью их генов легко манипулировать, поэтому это один из популярных модельных организмов у биологов. Работая с этим видом, ученые могут разобраться в общих для всех позвоночных особенностях эмбриогенеза, старения и полового поведения.
Некоторое время назад выяснилось, что данио-рерио, у которых из-за мутации не производятся половые гормоны кисспептин и гонадолиберин, по поведению почти не отличаются от нормальных сородичей. Ученые предположили, что нехватка этих важных соединений компенсируется за счет другого гормона, который пока неизвестен науке.
Один из кандидатов на роль такого гормона — белок секретогранин-2, который в основном встречается в нейронах и клетках эндокринной системы. Исследователи во главе с Вэнсом Трюдо (Vance L. Trudeau) из Оттавского университета проанализировали функции этого соединения. Для этого они вывели линию данио-рерио, организм которых не производит секретогранин-2 из-за мутаций в генах scg2a или scg2b.
Эксперименты показали, что данные мутации серьезно нарушают репродуктивное поведение данио-рерио. Обычно самцы и самки этих рыбок, готовые к оплодотворению, начинают ритуал ухаживания спустя несколько минут после того, как их поместят в один аквариум. Однако мутантные особи почти не интересовались друг другом. Успешно выметать икру удалось лишь каждой десятой паре.
По мнению авторов, главной причиной репродуктивной неудачи подопытных рыбок стала нехватка не самого секретогранина-2, а его производного — секретоневрина. Этот пептид представляет собой небольшой фрагмент секретогранина-2, который производится при его разрезании ферментами. Когда мутантным особям ввели дозу секретоневрина, их репродуктивное поведение частично восстановилось.
Таким образом, команде удалось подтвердить, что секретоневрин представляет собой неизвестный ранее половой гормон. Скорее всего, он воздействует на клетки гипофиза, стимулируя высвобождение других гормонов.
Секретоневрин не специфичен для рыб — похожие соединения вырабатываются в организме других позвоночных, включая человека. Это дает надежду, что открытие найдет широкое практическое применение: от регуляции нереста у выращиваемых в неволе рыб до создания новых средств против бесплодия у людей.
Эксперименты с данио-рерио позволили впервые описать нейронную сеть, которая отвечает за работу боковой линии — одного из важнейших органов чувств рыб и амфибий. Оказалось, что входящие в нее клетки не локализованы в конкретных областях мозга, а равномерно распределены по нему. При этом большая часть нейронов реагирует на поток от головы к хвосту.
Сергей Коленов
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.