Биологи обнаружили внеклеточный источник сигнала о высоком давлении крови

Белок тромбоспондин-1 (Thbs1), который содержится во внеклеточном матриксе, передает клеткам стенок кровеносных сосудов информацию о механическом стрессе, сообщается в Proceedings of the National Academy of Sciences. Это помогает сосудам реагировать на повышенное давление крови. Животные без функционального Thbs1 хуже переносят экспериментальную гипертензию. Вероятно, манипуляции с этим белком позволят найти новый подход к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Стенки кровеносных сосудов эластичны: в них присутствуют гладкомышечные клетки, которые могут растягиваться и сокращаться в зависимости от того, насколько интенсивен ток крови через них. Чтобы корректно отреагировать на изменение его интенсивности, гладким мышцам необходимо как-то воспринимать сигналы из окружающей среды. Ближайшим их окружением служит внеклеточный матрикс (ВКМ) — смесь белков, которые различные клетки выделяют наружу. Какой из белков ВКМ обеспечивает передачу сигналов о давлении крови клеткам гладкой мускулатуры, раньше не было известно.

Сотрудники Цукубского университета во главе с Хироми Янагисавой (Hiromi Yanagisawa) подвергали культуры гладкомышечных клеток, которые изолировали из аорты взрослых самцов крыс, периодическому растяжению и сжатию на 20 процентов от объема. Это соответствует патологически высокому давлению крови. Весь цикл проходил за одну секунду, воздействие длилось 20 часов. Состав внеклеточного матрикса определяли с помощью количественной масс-спектрометрии.

В питательную среду к ряду культур добавили брефельдин А — ингибитор транспорта белков от эндоплазматической сети к аппарату Гольджи. Поскольку компоненты ВКМ выделяются гладкими мышцами, он в конечном счете блокировал выход протеинов для внеклеточного матрикса наружу (выносить из клетки различные вещества помогают пузырьки, которые производит аппарат Гольджи). По тому, какие необычные белки остались в таком случае в клетках, можно было определить, какие из этих молекул ответственны за восприятие механических воздействий.

Периодическое растяжение и сжатие усилило производство сразу нескольких белков, одним из которых был тромбоспондин-1 (Thbs1). В серии экспериментов, когда транспорт белков блокировался не сразу, а через несколько часов после начала циклического растяжения и сжатия, ученые определили, что тромбоспондин-1 управляет актиновыми нитями в составе клеточного скелета и меняет ориентацию гладкомышечных клеток в ответ на изменения давления крови на них.

Поскольку известно, что на поверхностях клеток различных типов существует множество рецепторов к Thbs1, исследователи попробовали блокировать их и выяснили, что в случае гладких мышц в составе аорты тромбоспондин-1 присоединяется к интегринам αv и β1.

Далее действие тромбоспондина-1 необходимо было установить на практике. Для этого биологи сделали лабораторным мышам с нормальным геном этого белка и животным с нокаутным геном thbs1 (у них тромбоспондин не должен был работать) операцию, в результате которой кровь из сердца должна была проходить через существенно суженную аорту. Через пять недель после операции все мыши дикого типа (то есть без генетических изменений) были живы, а в группе без фукционального тромбоспондина-1 31,9 процентов грызунов (7 из 22) погибли. У трех из них при вскрытии обнаружили разрыв аорты. Thbs1 делал стенки этого сосуда более тугими, за счет чего они выдерживали мощное давление потока крови, а при нокауте соответствующего гена защитное действие тромбоспондина-1 не наблюдалось.

Получается, что при колебаниях давления крови гладкомышечные клетки в составе стенок сосудов (в частности аорты) выделяют Thbs1 во внеклеточный матрикс. Далее этот белок связывается с интегринами αv и β1, и это запускает каскад реакций внутри клетки, в результате которых нити актина меняют ориентацию. Вместе с этим изменяется положение клеток так, что стенки сосудов становятся более тугими. Это позволяет им противостоять повышенному давлению крови.

Авторы работы надеются, что полученные ими сведения помогут разработать новые препараты для борьбы с артериальной гипертензией — одной из наиболее частых проблем со здоровьем.

Внеклеточный матрикс служит основой многих тканей, поэтому их аналоги очень сложно создать без имитации ВКМ. Тем не менее, в 2016 году американские ученые представили искусственный хрящ, произведенный без помощи внеклеточного матрикса. Сам ВКМ можно использовать как биосовместимый материал для протезов и ряда других целей. Вариант универсальных нитей из внеклеточного матрикса предложили ранее в 2020 году французские исследователи.

Светлана Ястребова