Функционирует при финансовой поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям (Роспечать)

Неканонический путь NF-kB помог CAR-T клеткам выжить

June et al., / Science, 2018

Сравнив CART-клетки с разными конструкциями рецепторов — CD28 или 4-1BB молекулами  — американские исследователи выяснили, что вторые имеют больше шансов на то, чтобы прижиться у пациента. Их активация происходит несколько иначе, и в итоге они накапливают меньше пре-апоптического белка Bim, который регулирует выживаемость и размножение клеток. Работа опубликована в журнале Science Signalling.

Терапия CAR-T клетками очень перспективна и показывает хорошие результаты для целого ряда заболеваний, но имеет проблемы, решение которых поможет расширить применимость этой технологии и улучшить ее эффективность. Один из параметров, который требует оптимизации, это приживаемость CAR-T клеток: чем она выше, тем эффективнее их борьба с раком. На примере рака крови видно, что количество регрессий после лечения напрямую связано с тем насколько успешно пересаженные клетки смогли размножиться.

Бенджамин Филипсон (Benjamin I. Philipson) из Университета Пенсильвании и его коллеги разобрались, почему по-разному сконструированные CART-клетки сохраняются в организме пациента разное время. Химерные рецепторы состоят из находящегося снаружи Т-клетки куска антитела и соединенного с ним внутриклеточного домена. Последний собран из деталей обычного Т-клеточного рецептора и дополнен усиливающими молекулами CD28 или 4-1BB.

За последние пару лет накопились сведения, что приживаемость CART-клеток зависит, в частности, от того, какой именно усилитель будет использован. Новое исследование это подтвердило: при моделировании лечения лейкемии ex vivo клетки с 4-1BB дольше жили и лучше размножались.

По мнению авторов статьи, причина этого кроется в том, что при помощи CD28 и 4-1BB включаются альтернативные сигнальные пути NF-kB. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в передаче сигнала от Т-клеточного рецептора и активации иммунной клетки. Есть два варианта этого пути, — канонический и неканонический, и они выяснили, что в случае с 4-1BB запускается как раз второй, связанный — судя по работам на мышах — с лучшей выживаемостью CART-клеток.

Для миеломы и обычных Т-клеток показано, что неканонический путь NF-kB (ncNF-kB) помогает клеткам выживать, тормозя синтез пре-апоптического белка Bim. Сравнение количества этого белка у обычных 4-1BB CART-клеток и у клеток со сломанным ncNF-kB, показало, что это справедливо и для них. При этом поломка ncNF-kB в CD28 клетках никак не влияла на количество белка Bim. Таким образом они показали что лучшая выживаемость 4-1BB CART-клеток связана с активацией ncNF-kB и снижением уровня белка Bim.

Помимо этого, терапия, основанная на применении CAR-T клеток нуждается и в оптимизации других параметров. Так, мы недавно рассказывали про технологию «спящая красавица», которая позволит в будущем сделать процесс трансформации T-клеток аккуратнее и эффективнее.

Вера Мухина

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.