Неканонический путь NF-kB помог CAR-T клеткам выжить
Сравнив CART-клетки с разными конструкциями рецепторов — CD28 или 4-1BB молекулами — американские исследователи выяснили, что вторые имеют больше шансов на то, чтобы прижиться у пациента. Их активация происходит несколько иначе, и в итоге они накапливают меньше пре-апоптического белка Bim, который регулирует выживаемость и размножение клеток. Работа опубликована в журнале Science Signalling.
Терапия CAR-T клетками очень перспективна и показывает хорошие результаты для целого ряда заболеваний, но имеет проблемы, решение которых поможет расширить применимость этой технологии и улучшить ее эффективность. Один из параметров, который требует оптимизации, это приживаемость CAR-T клеток: чем она выше, тем эффективнее их борьба с раком. На примере рака крови видно, что количество регрессий после лечения напрямую связано с тем насколько успешно пересаженные клетки смогли размножиться.
Бенджамин Филипсон (Benjamin I. Philipson) из Университета Пенсильвании и его коллеги разобрались, почему по-разному сконструированные CART-клетки сохраняются в организме пациента разное время. Химерные рецепторы состоят из находящегося снаружи Т-клетки куска антитела и соединенного с ним внутриклеточного домена. Последний собран из деталей обычного Т-клеточного рецептора и дополнен усиливающими молекулами CD28 или 4-1BB.
За последние пару лет накопились сведения, что приживаемость CART-клеток зависит, в частности, от того, какой именно усилитель будет использован. Новое исследование это подтвердило: при моделировании лечения лейкемии ex vivo клетки с 4-1BB дольше жили и лучше размножались.
По мнению авторов статьи, причина этого кроется в том, что при помощи CD28 и 4-1BB включаются альтернативные сигнальные пути NF-kB. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в передаче сигнала от Т-клеточного рецептора и активации иммунной клетки. Есть два варианта этого пути, — канонический и неканонический, и они выяснили, что в случае с 4-1BB запускается как раз второй, связанный — судя по работам на мышах — с лучшей выживаемостью CART-клеток.
Для миеломы и обычных Т-клеток показано, что неканонический путь NF-kB (ncNF-kB) помогает клеткам выживать, тормозя синтез пре-апоптического белка Bim. Сравнение количества этого белка у обычных 4-1BB CART-клеток и у клеток со сломанным ncNF-kB, показало, что это справедливо и для них. При этом поломка ncNF-kB в CD28 клетках никак не влияла на количество белка Bim. Таким образом они показали что лучшая выживаемость 4-1BB CART-клеток связана с активацией ncNF-kB и снижением уровня белка Bim.
Помимо этого, терапия, основанная на применении CAR-T клеток нуждается и в оптимизации других параметров. Так, мы недавно рассказывали про технологию
, которая позволит в будущем сделать процесс трансформации T-клеток аккуратнее и эффективнее.
Вера Мухина
За это оказался ответственен фактор транскрипции BACH1
Шведские и китайские ученые выяснили, что экспрессия генов, ответственных за образование новых сосудов — ангиогенез — в клетках рака легкого существенно повышается после обработки их антиоксидантами — витаминами С и Е и N-ацетилцистеином. Наиболее чувствительным к их антиоксидантным эффектам оказался фактор транскрипции BACH1, который непосредственно активировал гены ангиогенеза. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation. Рост опухоли легкого непосредственно связан с ангиогенезом — образованием новых кровеносных сосудов, — который обычно запускается гипоксией. Она опосредует транскрипцию генов факторов роста эндотелия сосудов, их рецепторов, эпидермальных факторов роста и ангиопоэтинов. Существуют препараты, которые направлены на снижение активности ангиогенеза (в том числе, за счет воздействия на перечисленные факторы), однако их эффективность остается неоднозначной. При этом появляется все больше свидетельств того, что ангиогенез в опухолях может контролироваться транскрипционными механизмами, не связанными с гипоксией. В основном эти механизмы основаны на реакции факторов транскрипции, чувствительных к изменениям окислительно-восстановительного баланса (редокс-чувствительные), на колебания уровней активных форм кислорода. К таким факторам относится, например, BACH1. Коллаборация шведских и китайских ученых под руководством Мартина Берго (Martin Bergo) из Каролинского института изучили, как антиоксиданты, влияющие на окислительно-восстановительный баланс, опосредуют процессы ангиогенеза. Они выяснили, что редокс-чувствительный фактор транскрипции BACH1 в линиях человеческих клеток рака легкого и экспериментальных опухолях у мышей контролирует васкуляризацию опухоли за счет ангиогенеза (воздействуя на гены, ответственные за него) и делает опухоль чувствительной к антиангиогенной терапии. Кроме того, BACH1 активируется в опухолевых клетках во время гипоксии и в ответ на введение антиоксидантов — витамина C, аналога витамина E и ацетилцистеина, — причем эта активация происходит как за счет транскрипционных, так и посттрансляционных механизмов. В частности, посттрансляционная стабилизация BACH1 в условиях гипоксии, вероятно, опосредуется снижением деградации, зависящей от пролилгидроксилирования, а его в восстановительных условиях — после введения антиоксиданта — опосредуется снижением гемозависимой деградации. По словам ученых, открытие того, что BACH1 стимулирует ангиогенез опухоли легкого и коррелирует с экспрессией генов ангиогенеза и белков в опухолях легких человека, делает его потенциальным биомаркером для оценки антиангиогенной терапии: в исследовании такая терапия останавливала рост опухолей с высокой экспрессией BACH1, но не рост опухолей с низкой экспрессией BACH1. Будущие исследования должны оценить связь этого биомаркера с другими опухолями — раком молочной железы и почек. Недавно мы рассказывали про то, что потеря Y-хромосомы по-разному повлияла на исходы рака. Так, в случае с колоректальным раком исходы улучшились, а в случае с раком мочевого пузыря — ухудшились.