Ученые создали наиболее полную библиотеку следов нуклеиновых кислот микробиоты в анализах онкологических пациентов и с помощью методов машинного обучения выделили микроорганизмы, специфичные для различных типов опухолей. В перспективе это позволит создать новый универсальный метод диагностики рака на ранних стадиях по анализу крови. Статья опубликована в журнале Nature.
Рак принято рассматривать как заболевание, которое напрямую связано с человеческим геномом, однако недавние исследования установили, что микробиом также влияет на опухоли и препятствует их эффективному лечению. До сих пор не известно, какой именно вклад обитатели нашего организма вносят в развитие различных типов рака. Исследовать эту зависимость трудно, потому что в процессе сбора и анализа образцов высока вероятность загрязнить их дополнительными нуклеиновыми кислотами.
Поиском простого и эффективного анализа, который мог бы выявлять рак различных типов на ранних стадиях, занято множество исследователей по всему миру. Сейчас разрабатывают целый ряд тестов, которые определяют опухоли по образцу крови; в качестве маркеров используют специфические белки или мутантную ДНК. Современные технологии статистической обработки результатов секвенирования ДНК позволяют исключить из анализа генетические следы, которые были внесены в образцы извне, и открывают возможность диагностировать рак по составу микробиоты.
Группа ученых под руководством Грегори Пура (Gregory Poore) из Калифорнийского университета в Сан-Диего проанализировала более 18 тысяч образцов, взятых у пациентов с 33 типами опухолей, из Атласа ракового генома на наличие в них микробной ДНК или РНК. К базе данных применили два независимых метода отбора и исключили материал, наличие которого могло быть следствием технической погрешности или загрязнения образца.
Затем ученые применили к данным (неразмеченные данные, затрагивающие 17 тысяч образцов 32 видов рака) стохастический градиентный бустинг, который должен был отличать опухолевые образцы от нормальных и классифицировать их по типам рака. Для проверки результата выборку разбили на две части, обучили алгоритм на каждой из них по отдельности, а затем применили полученные модели к другой половине данных. После этого отобрали образцы только пациентов на первой и второй стадиях рака (существующие методы диагностики плохо работают на ранних сроках) и провели обучение на них.
Финальной стадией была проверка алгоритма в условиях реальной жизни. Для этого исследователи взяли анализы крови у 69 здоровых людей и 100 пациентов на третьей или четвертой стадии одного из трех типов рака (рак простаты, легких или меланома) и секвенировали плазменную внеклеточную ДНК. К полученным образцам микробной ДНК применили алгоритм, выработанный на Атласе ракового генома.
В итоге даже после отбраковки больше 90 процентов данных модель успешно определяла тип опухоли как на всех стадиях, так и только на ранних. При тестировании в реальных условиях алгоритм идентифицировал более 90 процентов пациентов с раком, и не дал ложно-позитивных результатов для здоровых людей. Модель в 81 проценте случаев правильно отличила образцы больных раком легких и раком простаты.
Остается неясным, как микроорганизмы, ДНК которых использовали в анализе, связаны с развитием рака. Также непонятно, где находятся эти существа — в опухоли, в иммунных клетках или соединительной ткани — их следы могли попасть в кровь в любом из этих случаев. Неизвестно даже, были ли они живыми при взятии анализа.
Помимо следов микроорганизмов, исследователи пытаются выделить и другие маркеры опухолей. В 2018 году ученые создали тест, который позволяет с высокой точностью диагностировать восемь видов рака на ранних стадиях. В основе этого анализа лежит определение внеклеточных ДНК и белков, характерных для опухолей.
Алиса Бахарева
Это первый случай заражения людей этим паразитом
Австралийские врачи обнаружили в мозге жительницы Нового Южного Уэльса личинку паразитического червя Ophidascaris robertsi, взрослые особи которого живут в пищеводе и желудке ковровых питонов. До этого пациентку больше года лечили от эозинофильной пневмонии — однако установить ее причину удалось только когда, женщина начала жаловаться на забывчивость и усиление депрессии, после чего медики сделали томографию мозга и биопсию. Как отмечается в статье для журнала Emerging Infectious Diseases, это первый известный случай заражения человека O. robertsi. Скорее всего, женщина проглотила яйца паразита вместе с листьями съедобных растений, которые собирала на озере около дома. Дикие и домашние животные часто передают людям паразитов и возбудителей инфекций. Такие случаи, как правило, не удивляют врачей и хорошо поддаются лечению. Тем не менее, порой люди заражаются от животных по-настоящему экзотическими болезнями. Например, недавно мы рассказывали о том, как игуана укусила трехлетнюю девочку за руку и инфицировала ее нетуберкулезной микобактерией Mycobacterium marinum. А британские медики выявили у мужчины, которого покусал бродячий кот, совершенно новый вид патогенных бактерий из рода Globicatella. Похожий пример описала команда врачей, которую возглавил Санджайа Сенанаяке (Sanjaya N. Senanayake) из Службы здравоохранения Канберры. В центре внимания специалистов оказалась 64-летняя жительница Нового Южного Уэльса, которая в январе 2021 года попала в больницу местного уровня с жалобами на боли в животе, диарею, сухой кашель и ночную потливость. Эти симптомы длились на протяжении трех недель. Компьютерная томография выявила поражение легких по типу матового стекла и повреждение печени и селезенки, а концентрация эозинофилов в жидкости, полученной при бронхоскопии, составила около 30 процентов. При этом никаких признаков злокачественных новообразований, инфекций, паразитов и аутоиммунных заболеваний выявить не удалось. В результате женщине диагностировали эозинофильную пневмонию неясной этиологии и прописали преднизолон, благодаря которому ее состояние частично улучшилось. Однако спустя три недели пациентку доставили в больницу в Канберре с рецидивом лихорадки и постоянным кашлем на фоне приема преднизолона. Здесь ее осмотрели Сенанаяке и его коллеги. Повторная компьютерная томография подтвердила, что у женщины поражены легкие, печень и селезенка, но выявить причину ее состояния не удавалось. Судя по результатам анализов, она не была заражена патогенными бактериями или грибками, в ее крови не было антител к паразитическим плоским червям шистосоме, эхинококку и двуусткам, а в фекалиях отсутствовали их яйца. Поскольку в молодости пациентка путешествовала по Южной Африке, Азии и Европе, медики предположили, что она может быть заражена кишечными угрицами (Strongyloides), и в дополнение к преднизолону и микофеноловой кислоте прописали ей ивермектин в течение двух дней подряд и повторную дозу через две недели. К середине 2021 года состояние легких и печени у пациентки, судя по результатам компьютерной томографии, улучшилось, хотя поражение селезенки сохранилось. В январе 2022 года врачи назначили ей меполизумаб, благодаря чему концентрация эозинофилов в крови пришла в норму, что позволило уменьшить дозу преднизолона без усиления респираторных синдромов. Однако затем в течение трех месяцев на фоне приема меполизумаба, микофеноловой кислоты и преднизолона женщина начала жаловаться на усиление депрессии (от которой она страдала и прежде) и забывчивость. Чтобы понять причину этих новых симптомов, Сенанаяка и его коллеги провели пациентке магнитно-резонансную томографию головного мозга, которая выявила поражение правой лобной доли размером тринадцать на десять миллиметров. В июне 2022 года врачи провели биопсию, в результате которой заметили и удалили из очага поражения струнообразную структуру. При ближайшем рассмотрении оказалось, что это живой и подвижный гельминт длиной 80 миллиметров. Осмотрев паразита, исследователи по его красной расцветке и строению ротового аппарата, кишечника и репродуктивной системы пришли к выводу, что перед ними личинка круглого червя Ophidascaris robertsi третьего возраста. Генетический анализ подтвердил гипотезу. Основным хозяином O. robertsi считается ковровый питон (Morelia spilota) — крупная змея, широко распространенная в Австралии и на близлежащих островах. Взрослые паразиты обитают в пищеводе и желудке питонов, а их яйца выходят наружу с фекалиями. После этого они попадают в организм промежуточных хозяев — мелких млекопитающих. А когда тех съедают питоны, жизненный цикл паразита замыкается. По словам Сенанаяки и его коллег, их пациентка стала первым человеком, у которого диагностировали заражение O. robertsi. Более того, в человеческом организме никогда не находили и других представителей рода Ophidascaris (кроме того, этих червей никогда не находили в мозге животных). Вероятно, женщина получила змеиных паразитов от ковровых питонов, которые жили в озере рядом с ее домом. Непосредственно со змеями она не контактировала, однако собирала на берегах водоема новозеландский шпинат (Tetragonia tetragonoides), на листьях которого могли остаться яйца O. robertsi. Судя по всему, женщина проглотила яйца паразита, когда готовила или ела листья шпината, в результате чего и произошло заражение. После операции пациентке назначили курс ивермектина и альбендазола, чтобы уничтожить паразитов, которые потенциально могли находиться в других органах (а также курс дексаметазона для борьбы с воспалением). Через шесть месяцев уровень эозинофилов у нее оставался в норме, а проблемы с забывчивостью и депрессией частично разрешились (хотя и не исчезли полностью). По мнению авторов, большая часть проблем со здоровьем у пациентки объяснялась перемещениями личинок во внутренние органы, при этом препараты по подавлению иммунитета, которые она получала в начале лечения, позволили по крайней мере одному из паразитов проникнуть в мозг. А вот поражение селезенки, которое сохранилось даже после лечения, скорее всего, следует считать отдельной патологией. Ранее мы рассказывали о том, как паразиты способствовали горизонтальному переносу генов между змеями и лягушками. В результате длинный ретротранспозон Bovine-B переходил от змей к лягушкам как минимум 54 раза в период между 85 и 1,3 миллионами лет назад.