Небулайзер помог окситоцину углубиться в мозг
Активность головного мозга при использовании синтетического окситоцина меняется в зависимости от способа введения. Это выяснили британские исследователи, которые оценили циркуляцию крови в головном мозге при введении окситоцина с помощью спрея для носа, внутривенной инъекции или ингаляции с помощью небулайзера в одинаковых концентрациях. Стандартный интраназальный метод по своему действию оказался похож на внутривенный, в то время как введение окситоцина с помощью ингаляции влияло и на другие участки мозга, пишут ученые в Nature Communications.
Окситоцин часто фигурирует в исследованиях, посвященных социальному поведению. Он, в первую очередь, выделяется гипоталамусом во время родов и в период грудного вскармливания и отвечает за формирование прочной связи между женщиной и ребенком, но также считается, что этот нейропептид и пептидный гормон влияет на социальное поведение и взрослых людей. Так, окситоцин может снизить ксенофобию и укрепить узы брака. Кроме того, исследования показывают, что у людей с расстройством аутистического спектра наблюдается мутация гена с рецепторами к окситоцину — и это часто связывают с наблюдаемыми при расстройстве сложностями в общении.
Часто в исследованиях окситоцина его работу регулируют искусственно — используя синтетический аналог гормона. Предпочтение отдают введению окситоцина с помощью спрея для носа, а не внутривенному, так как синтетический окситоцин (как и другие гидрофильные циклические нонапептиды) не может преодолеть гематоэнцефалический барьер в достаточных для воздействия на глубинные структуры мозга количествах. При этом внутривенное введение окситоцина в исследованиях все равно используется, а помимо спрея для носа используются и окситоциновые ингаляции с помощью небулайзера.
При этом неясно, как от метода ввода вещества зависит его работа в организме человека — и какой из используемых методов на самом деле эффективнее. Проверить это решили ученые под руководством Янниса Палоэлиса (Yannis Paloyelis) из Королевского колледжа в Лондоне. В их эксперименте приняли участие 17 взрослых мужчин, каждому из которых вводили окситоцин или плацебо с помощью спрея, ингаляции небулайзером и внутривенно в разные дни исследования.
После введения окситоцина ученые оценили приток крови к различным отделам головного мозга с помощью МРТ: используемый метод похож на функциональную МРТ, в которой оценивается приток насыщенной оксигемоглобином крови к активным участкам. Кроме того, ученые собрали образцы крови участников для того, чтобы оценить циркуляцию окситоцина в плазме.
Независимо от метода введения, окситоцин снизил общий поток церебральной крови, при этом для каждого метода вовлеченные участки оказались разными. Использование спрея для носа и внутривенной инъекции по сравнению с плацебо существенно (p < 0,001) снизило циркуляцию крови в левом миндалевидном теле и передней поясной коре в одинаковые промежутки времени (в течение первых 25 минут и после одного часа соответственно). Воздействие на эти участки стандартно для работы окситоцина: и миндалевидное тело, и передняя поясная кора вовлечены в регуляцию эмоций и социального поведения: в частности, повышенная активность миндалины наблюдается при проявлении эмоций с негативным аффектом (например, страха), а окситоцин в нормальных условиях может ее снизить.
То, что внутривенная инъекция и введение окситоцина с помощью спрея схоже подействовали на головной мозг участников, указывает на то, что ни у того, ни у другого метода нет преимуществ или недостатков друг перед другом: синтетический окситоцин, по-видимому, с успехом проходит гематоэнцефалический барьер в тех же концентрациях, что и при использовании назального спрея.
При этом использование ингаляции привело к другим изменениям в циркуляции крови в головном мозге. Так, через 15 минут после введения ученые обнаружили существенное (p < 0,001) сокращение потока крови в хвостатом ядре, скорлупе и бледном шаре — трех связанных между собой глубинных структурах переднего мозга, которые также принимают участие в эмоциональном контроле и социальном поведении. При этом приток крови к тому же миндалевидному телу снизился только через полтора часа после ингаляции.
Ученым, таким образом, удалось опровергнуть неэффективность внутривенного введения окситоцина с одной стороны, а с другой — показать преимущество его введения через нос, в особенности — с помощью ингаляции небулайзером. В частности, такой метод может помочь исследователям, изучающим воздействие окситоцина на головной мозг, добраться до более глубинных структур — и изучить влияние на них.
Стоит отметить, что внутривенное введение окситоцина все же чаще всего используют в медицине: например, для стимуляции родов. В таком методе введения есть свои тонкости: например, молекулы окситоцина связываются с рецепторами к другому гормону — вазопрессину, за счет чего повышают кровяное давление. Это может привести к нежелательным последствиям, вплоть до летального исхода. При этом замена в синтетическом окситоцине атома серы на атом селена помогает избежать подобных побочных эффектов.
Елизавета Ивтушок
Но сработала только низкая доза
Ученые из США ввели макакам-резус белок Клото. Уровень сывороточного Клото вырос в пять раз после инъекции белка. В итоге обезьяны почти на 20 процентов лучше справились с задачей на память, и эффект не прошел даже после двух недель. Но если на мышах работали разные дозы белка, то макакам хватило 10 микрограмм на килограмм массы тела — большие дозы не улучшали память. Результаты опубликованы в Nature Aging. В конце 20 века ученые открыли белок Клото (Klotho), который назвали в честь древнегреческой богини, прядущей нить жизни. Выяснилось, что мыши с дефектным геном Klotho начинают стареть уже спустя 3–4 недели после рождения, а еще у них развивается остеопороз, атеросклероз и другие патологии, а к двум месяцам они умирают. Мыши, чрезмерно экспрессирующие Klotho, напротив, живут на 20–30 процентов дольше, а их память лучше. Еще сверхэкспрессия белка защищала мозг мышей от повреждений, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Люди с повышенными уровнями белка тоже живут дольше, их когнитивные способности лучше, а еще у них ниже риск развития деменции и болезни Альцгеймера. В организме синтезируется две формы белка Клото — трансмембранная и секретируемая. В крови еще циркулирует растворимая форма белка, которая получается, когда ферменты отрезают от трансмембранного белка кусок. Растворимая форма может действовать как гормон, влияя на сигналинг инсулина, фактора роста фибробластов (FGF), функцию Wnt и NMDAR. Растворимую форму Клото вводили мышам в виде инъекций, и это повышало синаптическую пластичность, улучшало познание и устойчивость нейронов к старению. Стейси Кастнер (Stacy A. Castner) из Йельской школы медицины и ее коллеги решили проверить, улучшится ли память у нечеловеческих приматов, макаков-резус (Macaca mulatta), если им подкожно ввести белок Клото. Макаки-резус, как и люди, страдают от возрастного когнитивного снижения, хотя и без значительной потери нейронов. Сначала белок Клото макак ученые ввели мышам — в дозировке 10 микрограмм белка на килограмм массы тела. В предыдущих исследованиях такая доза увеличивала синаптические и когнитивные функции мышей. Здесь спустя 4 часа у мышей улучшилась синтетическая пластичность и рабочая память, которую проверяли в У-образном лабиринте. Уровень белка Клото в сыворотке мышей после инъекции увеличился в шесть раз. Затем ученые попытались повысить уровень белка в сыворотке стареющих макак, которым было в среднем около 22 лет (что эквивалентно человеческим 65), до того же уровня. Для этого они вводили макакам разные дозы Клото: от 0,4 до 30 микрограмм на килограмм массы тела. Доза в 10 микрограмм на килограмм повысила уровень сывороточного белка в пять раз. Уровень Клото в человеческой пуповинной крови тоже примерно в пять раз выше, чем в крови взрослых, — поэтому на дозе в 10 микрограмм ученые и остановились. Обезьян учили запоминать расположение отсека с пищевым вознаграждением, и таким образом оценивали их рабочую память. Задачи с нормальной сложностью, в которых было от 4 до 7 отсеков, они выполняли успешно, но не всегда справлялись с повышенной сложностью, когда отсеков было уже от 6 до 9. Уже через четыре часа после однократной инъекции белка Клото макаки стали лучше решать задачу, особенно — ее сложный вариант. Процент правильных ответов в сложной задаче увеличился с 45 до почти 60 (P = 0,0077). Этот эффект сохранялся спустя две недели и не зависел от пола. А вот более высокие дозы — 20 и 30 микрограмм на килограмм массы тела — не привели к когнитивному улучшению у макак, но и хуже не сделали. В отличие от обезьян, на мышей в предыдущих исследованиях высокие дозы белка действовали положительно. Возможно, слишком высокие дозы нарушают метаболизм у нечеловеческих приматов. Авторы предположили, что когнитивного улучшения у людей также можно будет достичь с помощью небольших, физиологических доз гормона. Также ученым еще предстоит выяснить, как сигналы белка передаются в мозг, поскольку введенный в кровь Клото сам не пересекает гематоэнцефалический барьер. Не так давно ученым удалось улучшить рабочую память людей, посветив на мозг лазером — через кожу и череп. До стимуляции люди могли запомнить 3–4 фигуры на картинке, а после — 4–5.