Астроциты превратились в тормозные нейроны и помогли мышам с болезнью Гентигтона
Ученые из Китая и США с помощью генной терапии перепрограммировали астроциты в ГАМК-ергические нейроны и компенсировали атрофию мозга при болезни Гентингтона у мышей. Полученные клетки морфологически и функционально не отличались от нативных, а у животных улучшились моторные навыки и повысилась выживаемость. Подобную технологию можно применять и в терапии других нейродегенеративных заболеваний, пишут авторы статьи, опубликованной в Nature Communications.
Нейродегенеративные заболевания — это группа патологий, при которых гибнут нервные клетки. К ним относятся, например, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз. Один из подходов к лечению таких заболеваний — восстановление численности нейронов с помощью их пересадки или перепрограммирования других клеток. Существенным недостатком первого способа является то, что при трансплантации всегда возникает риск иммунного отторжения чужеродной ткани. Поэтому исследователи разрабатывают технологии, которые позволяют превращать собственные клетки организма в нейроны.
Кроме нервных клеток в состав мозга входит глия — ткань, которая помогает нейронам функционировать. Ее объем сравним с объемом нервной ткани и ее клетки способны делиться, поэтому глия становится удобным объектом для регенерации нейронов. Для того, чтобы перепрограммировать клетку, с помощью генной терапии в ней повышают экспрессию определенных факторов транскрипции (молекул, которые влияют на работу генов). Если активировать в глиальной клетке фактор развития нейронов, то она получает сигнал дифференцироваться в нервную ткань и перепрофилируется.
Ранее удалось успешно перепрограммировать клетки глии в функционирующие нейроны в мозге живых мышей и даже обезьян. Получившиеся клетки были в основном глутаматергическими — это самый многочисленный тип нейронов и основная движущая сила в мозге. Однако при некоторых нейродегенеративных заболеваниях разрушаются клетки других видов, и описанное лечение к ним не применимо. К таким болезням относится хорея Гентингтона — редкая генетическая патология, при которой гибнут клетки полосатого тела, или стриатума. 95 процентов клеток этой структуры мозга являются ГАМК-ергическими (выделяющими гамма-аминомасляную кислоту) тормозными нейронами, и для терапии хореи необходимо восстанавливать именно их.
Группа ученых под руководством Чжена Ву (Zheng Wu) из Университета штата Пенсильвания подобрала сочетание факторов транскрипции, которые запускали перепрограммирование астроцитов (одного из типов клеток глии) полосатого тела в ГАМК-ергические нейроны. Вирус, несущий выбранные факторы (NeuroD1 и Dlx2), ввели в стриатум мышам, которые часто используются как модельные организмы при изучении болезни Гентингтона. На разных сроках после инъекции исследователи анализировали срезы мозга животных, а также электрофизиологические характеристики полученных из глии нейронов, проекции их аксонов и физическое состояние мышей.
Через семь дней после инъекции все клетки, которые были заражены вирусом, оказались астроцитами, а через 30 дней в 72 процентах таких клеток обнаружили нейронный маркер. На промежуточных временных отрезках соотношение астроцитов и нейронов постепенно менялось.
Полученные нервные клетки по электрофизиологическим характеристикам не отличались от нативных нейронов того же типа. Ученые обнаружили, что созданные клетки посылают свои аксоны в два ядра базальных ганглиев мозга: бледный шар и вентральный слой черной субстанции. Именно эти проекции из полосатого тела бывают нарушены при болезни Гентингтона. В нейронах, которые развились из астроцитов, накапливалось на 26 процентов меньше мутантного белка гентингтина, который и вызывает хорею (p < 0,002).
Через 38 дней после инъекции атрофия стриатума снизилась с 30,3 процентов до 16,9. (p = 0,004). В тестах, которые были проведены на том же сроке, мыши продемонстрировали улучшение моторных функций и меньшую потерю веса по сравнению с контрольными животными. Через 38 дней после процедуры 93,9 процентов мышей, которые получали терапию, были живы, тогда как 44,8 процентов контрольных животных погибло.
Подобный метод можно применять и для других нейродегенеративных заболеваний, хотя, как и у любой новой технологии, у него есть свои ограничения. Так, регенерация нейронов из астроцитов не помогает исправлять мутации, которые приводят к заболеваниям, и со временем эти клетки могут тоже начать дегенерировать. Однако такой подход важен для помощи пациентам на поздней стадии болезней, когда необходимо компенсировать уже погибшие нервные клетки. В дальнейшем можно сочетать перепрограммирование клеток с CRISPR-редактированием, чтобы увеличить выживаемость новых нейронов.
Существует несколько подходов к лечению болезни Гентингтона, которые предотвращают гибель нейронов, а не заменяют уже погибшие. Например, используют аутофагию и антисмысловые РНК.
Алиса Бахарева
За это оказался ответственен фактор транскрипции BACH1
Шведские и китайские ученые выяснили, что экспрессия генов, ответственных за образование новых сосудов — ангиогенез — в клетках рака легкого существенно повышается после обработки их антиоксидантами — витаминами С и Е и N-ацетилцистеином. Наиболее чувствительным к их антиоксидантным эффектам оказался фактор транскрипции BACH1, который непосредственно активировал гены ангиогенеза. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation. Рост опухоли легкого непосредственно связан с ангиогенезом — образованием новых кровеносных сосудов, — который обычно запускается гипоксией. Она опосредует транскрипцию генов факторов роста эндотелия сосудов, их рецепторов, эпидермальных факторов роста и ангиопоэтинов. Существуют препараты, которые направлены на снижение активности ангиогенеза (в том числе, за счет воздействия на перечисленные факторы), однако их эффективность остается неоднозначной. При этом появляется все больше свидетельств того, что ангиогенез в опухолях может контролироваться транскрипционными механизмами, не связанными с гипоксией. В основном эти механизмы основаны на реакции факторов транскрипции, чувствительных к изменениям окислительно-восстановительного баланса (редокс-чувствительные), на колебания уровней активных форм кислорода. К таким факторам относится, например, BACH1. Коллаборация шведских и китайских ученых под руководством Мартина Берго (Martin Bergo) из Каролинского института изучили, как антиоксиданты, влияющие на окислительно-восстановительный баланс, опосредуют процессы ангиогенеза. Они выяснили, что редокс-чувствительный фактор транскрипции BACH1 в линиях человеческих клеток рака легкого и экспериментальных опухолях у мышей контролирует васкуляризацию опухоли за счет ангиогенеза (воздействуя на гены, ответственные за него) и делает опухоль чувствительной к антиангиогенной терапии. Кроме того, BACH1 активируется в опухолевых клетках во время гипоксии и в ответ на введение антиоксидантов — витамина C, аналога витамина E и ацетилцистеина, — причем эта активация происходит как за счет транскрипционных, так и посттрансляционных механизмов. В частности, посттрансляционная стабилизация BACH1 в условиях гипоксии, вероятно, опосредуется снижением деградации, зависящей от пролилгидроксилирования, а его в восстановительных условиях — после введения антиоксиданта — опосредуется снижением гемозависимой деградации. По словам ученых, открытие того, что BACH1 стимулирует ангиогенез опухоли легкого и коррелирует с экспрессией генов ангиогенеза и белков в опухолях легких человека, делает его потенциальным биомаркером для оценки антиангиогенной терапии: в исследовании такая терапия останавливала рост опухолей с высокой экспрессией BACH1, но не рост опухолей с низкой экспрессией BACH1. Будущие исследования должны оценить связь этого биомаркера с другими опухолями — раком молочной железы и почек. Недавно мы рассказывали про то, что потеря Y-хромосомы по-разному повлияла на исходы рака. Так, в случае с колоректальным раком исходы улучшились, а в случае с раком мочевого пузыря — ухудшились.