Новые данные помогли описать взаимосвязь между вирусами и раком
В рамках глобального проекта Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) исследователи еще раз подтвердили, что вирусы являются одними из ключевых драйверов некоторых типов рака. Они описали известные и новые ассоциации вирусов с онкогенными мутациями, их подписями в геноме, профилями активности генов и выживаемостью пациентов. Работа опубликована в журнале Nature Genetics.
На днях завершился амбициозный проект PCAWG, — результат коллаборации двух основных платформ для исследования генетики рака (TCGA и ICGC) и интернациональной группы приглашенных ученых. Целью проекта было сравнить основные типы рака в разных тканях. Для этого были сделаны пары полных геномов для здоровой и опухолевой ткани 2658 раковых пациентов, а для 1222 из них отсеквенировали еще и транскриптомы. Обработка такого большого количества новых данных вместе с дополнительными исследованиями позволили упорядочить уже имеющиеся знания и узнать много нового: по результатам проекта вышла 21 статья в ведущих научных журналах (все статьи находятся в открытом доступе).
В частности, отдельная группа ученых проверила на свежих данных вклад вирусов в развитие опухолей. Вирусы папилломы человека, Эпштейна — Барр и гепатитов В и С давно считаются драйверами отдельных видов рака. Тем не менее, большинство работ посвящено отдельным типам рака или вирусов и сравнивать их результаты не всегда возможно. В новой же работе Петер Лихтер (Peter Lichter) и его коллеги провели глобальный скрининг, позволивший подтвердить или опровергнуть уже имеющиеся гипотезы, а также выяснить новые детали вирусно-раковых взаимоотношений.
Первым делом исследователи нашли зараженные вирусами образцы. Чтобы это сделать, они убрали из данных секвенирования все последовательности, которые были похожи на человеческие, а затем, используя три разных методики, сравнили оставшиеся с геномами известных вирусов. Те последовательности, которые были мало или слишком похожи на ДНК используемых в биоинженерии вирусов, также исключили, но и после этой фильтрации следы вирусов нашлись в 16 процентах всех образцов.
Главные три из 24 найденных вирусов — альфа папилломавирус, вирусы Эпштейна — Барр и гепатита В — хорошо известны своей онкогенностью. В основном они были локализованы в больных тканях: папилломавирус в раках шейки матки, головы и шеи (HNSCC), вирус Эпштейна — Барр обнаружили в желудке и пищеводе, а вирус гепатита В — в печени.
Предположительно, механизмы, которые запускают «вирусный» рак и обычный, отличаются, и в новой работе этому нашлось подтверждение. Сравнив количество типичных драйверных мутаций (например в гене P53) исследователи выяснили, что у пациентов с вирусами папилломы и гепатита В их значительно меньше чем в раках того же типа без вирусов. По-видимому, вирусные онкогены и так достаточно влияют на клетки, и для их превращения в раковые появление внутренних поломок избыточно. Так, для вируса гепатита В выяснилось, что его ДНК очень любит встраиваться в человеческий геном посередине гена TERT, активность которого определяет способность клетки делиться. Интеграция вируса не ломала этот ген, а наоборот усиливала его работу.
Другой вирус, MMTV, потенциально связанный с раком груди, нашелся лишь в одном образце, — и это был образец почечной карциномы, так что гипотеза не получила подтверждения.
Для остальных вирусов их связь с раком оказалась не столь очевидна. Так, вирус герпеса шестого типа нашли у многих пациентов с раком поджелудочной, желудка и кишечника, но внутри одного пациента он в полтора раза чаще обнаруживался в здоровой ткани, чем в опухолевой. Механизм работы вируса в этом случае пока неясен.
О том, что некоторые вирусы могут спровоцировать рак, известно с начала двадцатого века, но механизм их работы до сих пор вызывает вопросы. Часто онкогенные вирусы ведут себя очень тихо и незаметно, а между заражением и развитием рака — если оно вообще начнется — могут пройти годы. О том, что известно про онковирусы на текущий момент и как с ними можно бороться можно почитать в нашем материале.
Вера Мухина
Для этого растению понадобилось 15 минут
Японские ученые отследили механизм работы белков семейства LAZY, занимающих ключевое место в восприятии силы тяжести растениями. В покое белки экспонированы на поверхности статолитов — органелл, имеющих высокую плотность и лежащих из-за этого в нижних частях клетки. Но наклон ростков резуховидки Таля приводил к тому, что статолиты перемещались в новые нижние участки клетки, оставляя отпечаток из белков LAZY. Белки, перенесенные с мембраны статолитов на цитоплазматическую мембрану, маркируют новое направление роста и изгиба корня. Исследование опубликовано в журнале Science. У корней большинства высших растений выражен гравитропизм, то есть движение в сторону источника силы тяжести. За гравитропизм корней отвечают клетки-статоциты, входящие в состав корневого чехлика. В них находятся органеллы статолиты — родственники хлоропластов, заполненные крахмалом и лежащие в нижней части клетки из-за более высокой, чем у цитоплазмы, плотности. Статолиты маркируют направление изгиба и роста корня, поскольку клетка экспортирует фитогормон ауксин в ту сторону, куда указывают органеллы, а ауксин вызывает растяжение клеток (по такому принципу поворачиваются растения подсолнечника в течение дня) и стимулирует их деление. Все эти детали были известны еще 50 лет назад, но механизмы, связывающие оседание статолитов и направление транспорта ауксина, за прошедшее время так и не были расшифрованы. Впрочем, было установлено, что белки семейств LAZY и RLD имеют отношение в гравитропизму, ведь корни растений, у которых выключены эти гены, перестают расти вниз. Молекулярные биологи и физиологи растений из нескольких университетов США и Японии при участии Миё Тэрао Морита (Miyo Terao Morita) из Национального института фундаментальной биологии в Окадзаки сосредоточились на изучении работы двух белков семейства LAZY — LZY3 и LZY4 — в корневом чехлике резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana). Анализ аминокислотной последовательности LZY3 и LZY4 показал, что у белков нет трансмембранного домена для заякоривания в мембране, зато есть гидрофобные и положительно заряженные участки для взаимодействия с фосфолипидами внутреннего слоя мембраны. Точечные мутации в этих участках белков нарушали гравитропизм у ростков резуховидки. Поскольку белок с таким строением неспособен прочно фиксироваться в мембране, но при этом критически важен для гравитропизма, то, предположили биологи, он может слабо прикрепляться попеременно к плазматической мембраной и к гликолипидам внешней мембраны статолитов. И действительно, LZY3 и LZY4 были обнаружены на поверхности обеих мембран. Далее ученые при помощи конфокальной микроскопии отследили, как меняется распределение LZY4 в живой клетке после наклона ростков на 90-135 градусов. Уже спустя три минуты статолиты оказывались в нижней части клетки. Через 15 минут обнаружились метки LZY4 на прилежащем участке плазмалеммы, а первые признаки изменения формы корня появились через полчаса с начала эксперимента. Помимо воздействия гравитацией, ученые подвигали амилопласты внутри живых клеток при помощи оптического пинцета, чтобы исключить, что полярность клетки управляется какими-либо другими органеллами, имеющими высокую плотность. Как и в эксперименте с наклоном ростка, через несколько минут флуоресцентная метка, пришитая к LZY4, переходила с пластид на плазматическую мембрану. После оседания LZY на мембране с ним связывались белки семейства RLD, которые, в свою очередь, привлекают на мембрану белки-экспортеры ауксина. Таким образом, японские ученые описали еще один механизм механорецепции живыми организмами. По словам авторов статьи, принцип работы LAZY-зависимых сенсоров, чувствующих направление силы притяжения, но не ее величину, похож на работу «аналогового» инклинометра. Человеческие же проприорецепторы, полукружные канальцы и отолитовые органы работают как акселерометры, детектирующие линейное или угловое ускорение при движении головы, внутренних органов или мышц. Подробнее о принципе их работы можно прочитать в нашем материале «Премия за самочувствие». Градиент ауксина в корне влияет на только на его рост в физиологических условиях, но и, к примеру, на заживление ран.