Одна мутация отучила мух получать пользу от физкультуры
В мышцах животных обнаружили белки, которые отвечают за реакцию организма на физические упражнения — рост мышц и перестройку обмена веществ. Они называются сестринами. Их нокаут сводит эффект физкультуры на нет. Добавление сестринов в клетки, напротив, позволяет предотвратить атрофию мышц, даже если животное их не тренирует. Две дополняющие друг друга работы, посвященные сестринам, опубликованы в журнале Nature Communications.
Физические упражнения — самый простой способ поддерживать здоровье в пожилом возрасте и не дать мышцам атрофироваться. Однако далеко не все люди способны им воспользоваться, кому-то мешает работа, кому-то — здоровье, а кто-то просто не может собраться. Поэтому было бы удобно найти какой-нибудь медикаментозный заменитель физкультуры, который позволил бы избежать возрастной атрофии мышц даже тем, кто не может делать упражнения. Но для этого необходимо сначала выяснить, какой механизм связывает физкультуру и здоровье мышечной ткани.
Две группы исследователей — из Университета Мичигана и Университета Помпеу Фабра в Барселоне — предложили рассмотреть в качестве такого связующего звена белки сестрины. У млекопитающих их три типа, у мух и червей — по одному. Сестрины работают в основном в мышцах, накапливаются в клетках при стрессе и отвечают за регуляцию обмена веществ: снижают уровень окислительного стресса, подавляют синтез белка (блокируя белковый комплекс TOR) и запускают аутофагию — переваривание и обновление отдельных частей клетки.
Чтобы проверить, действительно ли сестрины отвечают за эффект от физических упражнений, ученые из Университета Мичигана разработали комплекс физкультуры для дрозофил. Они с определенной периодичностью стряхивали мух на дно пробирки, откуда они, повинуясь своему отрицательному геотаксису, ползли наверх, где их снова стряхивали. После трех недель таких тренировок подопытные мухи действительно стали сильнее: например, они могли бегать без устали 500 минут вместо обычных 400. Однако на нокаутных мух тренировки не оказали никакого действия: животные, у которых ген сестрина был выключен, после занятий уставали так же быстро, как и до.
Затем исследователи подтвердили, что сестрин работает именно в мышцах. Для этого они избирательно блокировали его экспрессию у здоровых животных — и они оказались так же нечувствительны к тренировкам, как и нокаутные мухи. И наоборот: если нокаутным мухам в мышцы добавить рабочий ген сестрина, физкультура начинала приносить плоды, несмотря на то, что во всех остальных клетках организма сестрин не работал.
Дальше ученые переключились на мышей и выяснили, что из трех сестринов у них за эффект от физкультуры отвечает сестрин-1: только его нокаут делал мышей нечувствительным к тренировкам. Изучив физиологию нокаутных по сестрину-1 мышей подробнее, исследователи заметили, что у них после тренировок остается неизменной не только скорость, с которой они устают, но также чувствительность к инсулину, интенсивность дыхания и количество митохондрий. Таким образом, сестрин подошел на роль белка, который изменяет обмен веществ в мышцах, влияя тем самым и на другие системы органов.
В то же время исследователи из Барселоны работали только с мышами и проверяли, как у них сестрины участвуют в разных типах мышечной атрофии. Они обнаружили, что во всех случаях атрофии — вызванной неподвижностью, отмиранием мышечных нервов или возрастом — оверэкспрессиия сестринов позволяет снизить потери в мышечной ткани. Они подтвердили, что это происходит за счет аутофагии: как правило, в деградирующей мышце ее уровень снижается, а сестрины, наоборот, ее стимулируют и поддерживают жизнеспособность мышечных волокон.
Таким образом, сестрины можно было бы использовать как молекулярные аналоги физических упражнений. Тем не менее, поскольку это крупные молекулы, их довольно сложно доставить избирательно в мышечную ткань взрослого человека. Поэтому для того, чтобы создать таблетку-«имитатор физкультуры» — подобно тому, как появились имитаторы голодания — придется найти небольшие молекулы, способны запустить работу сестринов в мышцах.
Ученые то и дело находят у физических упражнений самые неожиданные эффекты. Так, например, мы рассказывали о том, что физкультура помогает не только снизить риск смерти от всех причин, но также уменьшить количество мутаций в митохондриях, предотвратить депрессию и «прокачать» память.
Полина Лосева
Он оказался высокоактивным лигандом рецептора иммунных клеток
Японские и нидерландские ученые обнаружили в клеточной стенке микобактерии лепры (Mycobacterium leprae) фенольный гликолипид-III (PGL-III), который ответственен за запуск иммунного ответа в зараженном организме. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале ACS Central Science, инициация иммунохимических реакций происходит за счет активации кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор), для которого PGL-III выступает крайне активным лигандом. Микобактерия лепры при попадании в организм человека может вызывать проказу, которая в основном поражает кожу, периферические нервы и глаза. В 2021 году зарегистрировано более 140 тысяч новых случаев проказы, в том числе от нее пострадали более девяти тысяч детей. Хотя проказу можно вылечить с помощью комплексной лекарственной терапии, она до сих пор приводит к инвалидизации и неизгладимым обезображиваниям людей в странах Африки и Азии. Считается, что тяжелые поражения моторной функции при проказе вызваны специфическим воспалением, однако его патогенез до сих пор плохо изучен. Важным антигеном, который отвечает за иммуногенность микобактерии лепры, считается фенольный гликолипид-I (PGL-I), который составляет до двух процентов массы бактериальных клеток. При этом PGL-I обладает мощным иммуносупрессивным действием, из-за которого M. leprae способна вызывать хроническую инфекцию. Однако окончательная роль подобных антигенов в развитии симптомов проказы изучена плохо. Чтобы исправить это положение, команда ученых под руководством Йерун Коде (Jeroen Codée) из Лейденского университета и Шо Ямасаки (Sho Yamasaki) из Университета Осаки исследовали потенциальные иммуноактивные компоненты в гликолипидной клеточной стенке M. leprae. Сначала ученые обнаружили, что липиды клеточной стенки микобактерии лепры активируют клетки миелоидного происхождения (макрофаги, нейтрофилы) с помощью кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор). По такому же пути их активировали липиды клеточной стенки M. tuberculosis и M. smegmatis. Затем ученые разделили липидные экстракты с помощью высокоэффективной тонкослойной хроматографии, чтобы охарактеризовать наиболее иммуноактивный компонент. Фракционирование с использованием разных комбинаций растворителей выявило липид, избирательно активирующий клеток, экспрессирующие Mincle-рецепторы. Как выяснилось с помощью матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF-MS) этот липид крайне похож на PGL-I, однако в нем отсутствует одна метильная группа в углеводной части. Поскольку в процессе биосинтеза PGL-I образуется несколько промежуточных продуктов, подобных PGL-I, ученые решили проанализировать этот путь, чтобы выяснить природу этого липида. После введения различных генов в экспериментальные модели M. marinum, ученые выделили несколько промежуточных продуктов биосинтеза PGL-I, среди которых выделялись PGL-II, так и PGL-III, которые были описаны ранее. Методом органического синтеза ученые создали чистые образцы PGL-I, II и III, чтобы проверить их активность взаимодействия с Mincle-рецептором. С помощью спектроскопия ядерного магнитного резонанса ученые выяснили, что тем самым липидом, специфически активно связывающимся с Mincle-рецептором и через него активирующим клетки иммунной системы был PGL-III. Это неожиданное открытие, поскольку ранее сообщалось о том, что лигандами этих рецепторов могут быть только моно- и дисахариды концы гликолипидов, однако PGL-III имеет трисахаридный углеводный конец. Дальнейшие анализы показали, что синтетический PGL-III проявлял намного бОльшую, чем PGL-I и -II, лигандную активность в отношении Mincle-рецепторов мыши и человека. Учитывая его низкую концентрацию и относительную активность, удельная активность PGL-III, по-видимому, достаточно высока. Синтетический PGL-III активировал первичные макрофаги с помощью Mincle-рецепторов, после чего они начинали вырабатывать провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли и интерлейкин-6. Кроме того, PGL-III индуцировал экспрессию NO-синтазы. То есть PGL-III микобактерии лепры выступает мощным иммуностимулирующим агентом, запускающим высвобождение провоспалительных цитокинов, будучи высокоактивным лигандом Mincle-рецепторов. В эксперименте с мышами с нокдауном генов, ответственных за экспрессию Mincle-рецепторов, заражение их микобактерией лепры приводило у них к значительной бактериальной нагрузке, что говорит о решающей роли Mincle-рецепторов в индукции иммунных реакций при проказе. Ученые считают, что метилтрансфераза, которая ответственна за метилирование PGL-III, может стать терапевтической мишенью при лечении проказы, поскольку ее ингибирование должно приводить к накоплению PGL-III и большему иммунному ответу организма. При этом будет снижаться концентрация PGL-I, которая провоцирует воспаление и считается фактором вирулентности. Считается, что проказа — болезнь человека. Однако в 2021 году зоологи описали случай проказы у диких шимпанзе. При этом с высокой вероятностью они заработали болезнь от мелких млекопитающих, а не от человека.