Лечебное действие стволовых клеток на сердце объяснили воспалением
Ученые нашли объяснение тому, как стволовые клетки помогают сердцу восстановиться после травмы. Никакого деления клеток в этом процессе (как считалось ранее) исследователи не обнаружили, вместо этого стволовые клетки запустили в сердце воспаление, которое помешало мышце зарасти соединительной тканью. При этом одинаковый эффект оказали не только живые, но и мертвые стволовые клетки, и даже углевод, выделенный из дрожжей. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Лечение сердца стволовыми клетками — спорная технология, с которой связано немало скандалов. Сначала для лечения предлагали использовать собственные стволовые клетки органа. Однако в 2018 году у их первооткрывателя Пьетро Анверсы в работах нашли следы фальсификаций, после чего несколько десятков его статей были отозваны из журналов. В конце 2018 года независимая группа ученых заново разобрала сердце мыши на отдельные клеточные типы и никаких следов стволовых клеток — то есть таких, которые реально способны делиться и заращивать повреждения, — не обнаружила.
Тем не менее, в доклинических испытаниях на животных введение нескольких типов стволовых клеток, не только сердечных, улучшило работу сердца после травмы. Поэтому некоторые исследовательские группы уже начали пробовать этот метод на людях. Несмотря на это, среди ученых до сих пор нет консенсуса по поводу механизма, посредством которого стволовые клетки оказывают свое целебное воздействие.
Группа ученых из Медицинского центра при детской больнице в Цинциннати под руководством Джеффри Молкентина (Jeffery Molkentin) проследили за реакцией сердца на введение разных типов клеток.
Сначала они работали со здоровыми сердцами мышей. Животных разделили на несколько групп. Первой вводили в сердце стволовые клетки из красного костного мозга: это смесь кроветворных клеток и мезенхимальных стволовых клеток, которые могут давать разные типы соединительной ткани. Второй группе достался зимозан — полисахарид из клеточных стенок дрожжей; он известен своей способностью вызывать воспаление. Третья группа получила обычный физраствор, а четвертая служила контролем — им делали пустой укол.
По сравнению с пустым уколом и физраствором зимозан и клетки красного костного мозга вызвали в сердце воспалительный ответ: число активированных макрофагов выросло примерно в 4 раза: с 10 до 40 процентов. А вот количество делящихся клеток в сердце при этом практически не изменилось — только на сотые доли процента.
Тогда исследователи поставили второй эксперимент. Они вводили в сердце мышей физраствор, зимозан, клетки костного мозга или сердечные клетки-предшественники — считается, что они могут в некоторых ситуациях размножаться и давать клетки стенки сосудов. Но ни в одном из случаев они не обнаружили появления новых клеток в сердце — стволовые клетки не спешили превращаться в клетки сердечной мышцы. А по истечении двух недель стволовые клетки и вовсе исчезали из кровотока.
Тем не менее, когда исследователи перешли на эксперименты с мышам после инфаркта, то заметили терапевтический эффект. Оба типа клеток улучшили состояние сердца по сравнению с контролем. У контрольной группы количество крови, которую выбрасывает сердце, сократилось на 40 процентов, а в экспериментальных группах — всего на 20-30 процентов. Тем не менее, ученые заключили, что дело здесь не в регенерации за счет клеток — и зимозан, и убитые замораживанием и разморозкой клетки оказывали похожий эффект.
Авторы работы полагают, что работа сердца становится лучше за счет торможения фиброза — зарастания места повреждения соединительной тканью. По крайней мере, процент фиброза под действием зимозана, живых или мертвых стволовых клеток снизился с 40 процентов до 30.
Таким образом, гипотеза, согласно которой сердечная ткань может восстанавливаться за счет работы стволовых клеток, в очередной раз не подтвердилась. Зато теперь мы лучше представляем себе, как именно терапия стволовыми клетками влияет на сердце после инфаркта. На основании своих результатов авторы работы предлагают своим коллегам скорректировать протоколы и ожидания от клинических испытаний по регенеративной терапии сердца.
А пока одни ученые учатся лечить сердце в организме пациента, другие пытаются вырастить его в пробирке. Например, недавно исследователи заставили сокращаться модель «сердца-на-чипе». Кроме того, этим летом удалось напечатать сердце из человеческих стволовых клеток на биопринтере.
Полина Лосева
Это произошло после формирования нейронной связи между клетками циркадных часов и Dh44-нейронами
Биологи определили момент, в который циркадные часы начинают управлять циклами сна и бодрствования у личинок плодовых мушек. Оказалось, это происходит в начале третьего дня развития под влиянием новой связи между нейронами циркадных часов и клетками Dh44, которые контролируют бодрствование личинок. Кроме того, после формирования этой связи у личинок появилась долгосрочная память. Исследование опубликовано в журнале Science Advances. Циркадные ритмы у многих видов формируются еще на самых ранних этапах развития. Так, например, у млекопитающих клетки супрахиазматического ядра детеныша синхронизируют свою ритмическую активность еще во время беременности. Однако многие матери новорожденных могут подтвердить, что дети в этом возрасте редко спят ночью и бодрствуют днем — в основном их сон равномерно распределен по суткам. Исследования подтверждают, что циклы сна и бодрствования у младенцев чаще всего появляются от трех до двенадцати месяцев. До сих пор не было понятно, почему, несмотря на работу клеток циркадных часов, циклы сна и бодрствования формируются довольно поздно и как этот процесс влияет на другие функции мозга — например, долговременную память. Исследователи из университета Пенсильвании под руководством Эми По (Amy R. Poe) изучили аналогичный процесс на дрозофилах. Биологи отследили момент, в который у личинок мушек появляются циклы сна и бодрствования — это произошло в начале третьего дня развития. Чтобы понять, что именно происходит с циркадными ритмами в этот момент, исследователи изучили активность нейронов мозга у личинок. Прежде всего они проверили нейроны, которые производят нейропептид Dh44, поскольку они расположены в области циркадных часов у взрослых мушек.Для этого они создали трансгенных насекомых, у которых эти клетки синтезировали теплочувствительный ионный канал. Таким образом, когда личинок помещали в теплую среду, в Dh44-нейронах начинался ионный ток и те активировались. Оказалось, что эти клетки действительно участвуют в регуляции циклов сна: после их активации личинки на второй стадии меньше спали в течение суток (p < 0,0001). Тогда исследователи решили изучить, как активность этих клеток меняется при переходе со второй стадии личинок на третью — в момент появления ритмов сна. Оказалось, активность Dh44 не отличается на первой и второй стадии, но снижается в начале третьей. Это согласовывалось и с повышенным количеством сна у личинок в этот день: активность нейронов снизилась и они перестали оказывать свое бодрящее действие на личинок. Биологи предположили, что в этот момент Dh44-нейроны связываются с клетками, которые задают общий циркадный ритм организму мушек. Для этого они отследили нейронные связи этого мозгового центра. И действительно, при переходе со второй стадии на третью Dh44-нейроны сформировали связь с одной из клеток часов — DN1a. Ученые также подтвердили, что активация DN1a действительно «включает» Dh44 и увеличивает длительность бодрствования у личинок. Тогда исследователи решили проверить, как появление связи циркадных ритмов с циклами сна и бодрствования влияет на другие процессы в мозге насекомых. Зная, что переход памяти из кратковременной в долговременную происходят во время сна, биологи протестировали оба типа памяти у животных. Для этого они использовали стандартный для таких задач тест — проверяли, как личинки запоминают отвратительные запахи. И на второй, и на третьей стадии личинки одинаково хорошо проходили тесты на кратковременную память, а вот долговременная память появилась лишь при переходе между ними. При этом активация Dh44-нейронов, которые снижали количество сна у личинок, нарушала процессы долговременной памяти. Так, биологи не только в подробностях описали, как клетки циркадного ритма начинают контролировать циклы сна и бодрствования, но и показали, что этот процесс очень важен для развития таких сложных когнитивных функций как долговременная память. Сон и память действительно тесно связаны — депривация сна способна даже стирать воспоминания. Недавно мы писали об исследовании, в котором такие воспоминания удалось восстановить у мышей.