Потенциальное «лекарство от старости» впервые испытали на коже рук
Американские ученые впервые проверили, что будет, если применить рапамицин — одно из возможных «лекарств от старости» — в качестве местной терапии. В проведенных клинических испытаниях участники мазали одну из рук рапамициновым кремом, а другую кремом-плацебо. Через несколько месяцев у большинства из них кожа стала моложе: как внешне, так и по количеству старых клеток внутри. Работа опубликована в журнале GeroScience.
Рапамицин — это препарат со сложной историей. Будучи открыт как антибиотик, он быстро превратился в иммуносупрессор, затем его стали использовать в противоопухолевой терапии, а сейчас пристально изучают как потенциальное «лекарство от старости». Трем своим последним применениям рапамицин обязан тем, что блокирует в клетках белковый комплекс TOR — а тот, в свою очередь, побуждает клетку расти, размножаться, строить и запасать энергию. Все эти процессы приводят к накоплению внутриклеточного мусора, а блокада TOR, напротив, замедляет темпы клеточной жизни и отдаляет старение.
В то же время, у рапамицина есть немало побочных эффектов, как у большинства иммуносупрессоров и противоопухолевых препаратов. Это мешает начать его применять или даже испытывать на людях. В отдельных экспериментах ученые используют только небольшие дозы рапамицина, или же его менее токсичные производные.
Группа ученых под руководством Кристиана Селла (Christian Sell) из медицинского колледжа при Дрексельском университете обнаружили, что рапамицин можно безопасно применять наружно.
Для эксперимента отобрали 36 людей старше 40 лет с признаками старения кожи: нарушением пигментации и истощением дермального (соединительнотканного) слоя. Каждому из них исследователи выдали два образца крема: для правой и левой руки. Один из них случайным образом содержал рапамицин, второй — плацебо. Участники должны были наносить крем на руки перед сном раз в 1-2 дня.
Всего наблюдения заняли 8 месяцев. До конца дошли только 19 участников, остальные перестали выходить на связь или отказались от участия. 13 человек дали согласие на анализ крови — и это позволило ученым подтвердить, что рапамицина в их крови нет, либо его концентрация ниже порога обнаружения.
Кроме того, исследователи сделали биопсию кожи и проверили ее клеточный состав. Они окрасили клетки на маркер p16INK4A — признак старых, не делящихся клеток, и обнаружили, что под действием рапамицина их количество сократилось почти в 3 раза (р = 0,008). А количество коллагена VII — белка, который образует внеклеточную мембрану между слоями кожи, напротив, выросло почти 2 раза (р = 0,008).
В то же время, никаких признаков патологии или воспаления ученые не обнаружили. Зато отметили визуальные улучшения: на руках испытуемых стали меньше проступать вены и сухожилия, а количество морщин сократилось (р = 0,03).
Исследователи заключили, что рапамицин способен бороться со старением кожи даже в небольших концентрациях. Тем не менее, их данные не позволяют полностью восстановить события, которые при этом происходят в ткани: возможно, под действием рапамицина старые клетки гибнут. Или же молодые клетки медленнее стареют. Или же старые клетки выделяют меньше провоспалительных веществ и тем самым не ускоряют старение своих молодых соседей.
От редактора
Несмотря на то, что очередное клиническое испытание рапамицина не выглядит сенсационным, это еще один ценный аргумент в копилку безопасности низких концентраций рапамицина для человека. Поскольку старение до сих пор не признано болезнью, испытывать лекарства для борьбы с ним технически невозможно. Поэтому ученые разрабатывают небольшие клинические тесты, которые проверяют тот или иной препарат в контексте конкретных заболеваний или — как в данном случае — косметологической практики. Но из таких маленьких испытаний складывается большая картина, из которой мы однажды сможем сделать вывод о том, насколько безопасен и эффективен рапамицин и можно ли его применять для продления жизни.
Рапамицин уже давно исследуют на животных. Например, еще в 2016 году ученые обнаружили, что он может продлить жизнь пожилым мышам, а недавно его опробовали на мухах в составе сложного «эликсира молодости».
Полина Лосева
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.
