Древний регулятор сна объединил человека с рыбами и беспозвоночными

У рыб способностью заснуть управляет сигнальный путь, в котором задействован биологически древний рецептор к эпидермальному фактору роста, сообщается в Science Advances. Это показали американские исследователи в экспериментах с данио-рерио (Danio rerio). Также они провели дополнительный анализ генетических данных почти полумиллиона людей и показали, что тот же механизм может работать и у них. Как уже известно из прошлых исследований, обнаруженный в новой работе у рыб и людей механизм регуляции сна и бодрствования работает и у беспозвоночных.

Сон — период, когда организм очень слабо реагирует на внешние раздражители и почти не двигается. Он наблюдается раз в сутки или чаще. У животных с хорошо развитой нервной системой сон делится на фазы, в каждой из которых активность головного мозга имеет свои особенности. У более примитивных организмов сон, по-видимому, тоже есть (его нашли даже у медуз), но он устроен не так сложно. Нарушения сна провоцируют разнообразные проблемы со здоровьем и, естественно, снижают работоспособность индивида.

Механизмы сна часто изучают на беспозвоночных — круглом черве Caenorhabditis elegans и мухах рода Drosophila. У них число нейронов значительно меньше, чем у человека, грызунов и даже рыб, и системы нервных клеток и их связей, которые обеспечивают сон, в целом известны.

О том, как регулируется сон позвоночных, известно меньше. Известно, что у рыбы данио-рерио в контроле сна и бодрствования задействованы меланин-концентрирующий гормон и орексин, но генов, которые однозначно бы соответствовали «генам контроля за сном» беспозвоночных, у них пока не находили. Наиболее вероятный кандидат на эту роль — ген рецептора к эпидермальному фактору роста. Гомологи этого гена есть и у мух, и у круглых червей, и у позвоночных, а значит, были и у общего предка всех этих организмов.

Его роль в регуляции сна у позвоночных, а также роль молекул, задействованных в том же сигнальном пути, исследователи во главе с Дэвидом Пробером (David A. Prober) из Калифорнийского технологического института изучили на данио-рерио. Эта рыбка, как и человек, спит ночью, а бодрствует днем, поэтому ученые сочли возможным переносить данные экспериментов со сном с нее на наш вид.

Биологи проверяли, как изменится сон у данио-рерио из различных линий, которым изменили активность одного из генов — egfra, tgfa или egf. Все они кодируют белки, которые задействованы в сигнальном пути рецептора к эпидермальному фактору роста. В качестве контроля использовали рыб с нарушениями работы генов гипокретина hcrt и некоторых других. После поведенческих экспериментов провели гистологический анализ мозга каждой рыбы, чтобы понять, на какие клетки воздействовало усиление или ослабление работы конкретного гена.

Данио-рерио с усиленной экспрессией tgfa больше спали. Этот ген кодирует фактор роста опухоли альфа, способный соединяться с рецептором к эпидермальному фактору роста. Гистологический контроль подтвердил, что tgfa работает в нервных и глиальных клетках головного мозга рыб. Ослабление экспрессии egfra (этот ген кодирует сам рецептор к эпидермальному фактору роста) приводило к тому, что животные спали меньше. Такие эффекты совпадают с реакциями беспозвоночных на аналогичные манипуляции.

Результаты экспериментов на данио-рерио также проверили полногеномным поиском ассоциаций на генетических данных более 453 тысяч людей европейского происхождения. Авторы искали связь между однонуклеотидными полиморфизмами генов ERBB4 и KSR2 и нарушениями сна субъектов выборки. Оба этих гена задействованы в сигнальных путях, куда входит и рецептор к эпидермальному фактору роста. Эти связи обнаружились: определенные варианты ERBB4 и KSR2 значительно (p < 8*10^-9 — p < 2*10^-41 для разных вариантов генов и разных типов нарушений сна) чаще встречались у людей со стабильно низким качеством сна.

Исследователи сделали вывод, что рецептор к эпидермальному фактору роста и сигнальные пути, в которые включен этот белок, регулируют сон не только у беспозвоночных, но и у рыб, и у людей. Для данио-рерио известны мелкие молекулы, способные инактивировать белок, который кодируется геном KSR2, и таким образом уменьшать длительность сна. Велика вероятность, что существуют и другие вещества, которые влияют на работу того же сигнального пути — и их в теории можно использовать для лечения расстройств сна у людей.

Сон — настолько важная часть жизни человека, что с 2008 года в пятницу перед весенним равноденствием отмечается его всемирный день. В 2019 году он пришелся на 15 марта: тогда мы выпустили материал, посвященный бессоннице, ее причинам и возможным методам лечения.

Светлана Ястребова