Флуктуации в паттернах движений стариков связали с повышенным риском смерти от всех причин
Ученые разработали метод, позволяющий найти корреляцию между повседневными движениями и риском развития патологических состояний задолго до появления симптомов. Оказалось, что флуктуации в паттернах движений повышают риск возникновения старческой слабости и немощи, а также риск смерти от всех причин, говорится в Science Translational Medicine. Также метод выявил корреляцию между флуктуациями движений и риском смерти от всех причин. Как выяснили авторы исследования, в среднем у пожилых людей с большим количеством флуктуаций движения старческая слабость и немощь проявляются через 4,7 и 3-4,2 года, соответственно, а умирают эти люди в среднем через 5,8 лет.
Благодаря появлению новых носимых устройств у медиков в последние годы появилась возможность долго отслеживать многие физиологические показатели, не мешая людям. В том числе так следят и за двигательной активностью людей. Параллельно с развитием носимых устройств развивались новые научные дисциплины. В частности, появилась фрактальная физиология, которая изучает взаимодействие друг с другом физиологических процессов в теле человека.
Фракталами называются объекты, части которых по форме похожи на весь объект. В живой природе фракталоподобными структурами являются кораллы или морские звезды, у людей к ним относятся система кровеносных сосудов или бронхиальное дерево.
Физиологические процессы тоже могут быть похожи на фракталы. Например, сердечный ритм или движения состоят из паттернов, которые периодически повторяются и части которых похожи на целое: у них похожая структура, временные и статистические характеристики. Свойства паттернов движений у одного и того же человека сохраняются, когда он здоров, и меняются при длительных отклонениях от нормы. Например, они сохраняются у здоровых молодых людей даже если те активно занимаются спортом или ничего не делают. Но с возрастом или появлением патологических состояний паттерны движений меняются и в них появляется много флуктуаций.
Исследователи полагают, что упорядочивание паттернов служит показателем способности организма приспосабливаться к окружающим условиям. А как показали Пэн Ли из Больницы Бригама и женщин, и его коллеги изменение паттернов движения позволяет предсказать риск развития болезни Альцгеймера. Но связь фрактальных паттернов движения с другими патологическими состояниями пока исследована плохо. Поэтому в новой работе американские медики решили выяснить, может ли изменение их свойств предсказать старческую слабость, немощь и смерть от всех причин.
Чтобы это проверить ученые отобрали 1275 человек из проекта Rush Memory and Aging Project. Средний возраст участников на момент начала эксперимента составлял 81 год, 76 процентов из них были женщины. Авторы надевали на участников похожие на наручные часы аппараты для актиметрии и фиксировали их двигательную активность в течение 10 дней. Все это происходило в 2005 году. А затем исследователи наблюдали за участниками в течение 13 лет, до 2018 года. Авторы анализировали свойства паттернов движения и с помощью регрессии Кокса рассчитывали их связь с риском развития старческой слабости, немощи (неспособности заниматься повседневными делами) и смерти от всех причин.
Результаты показали, что у тех участников, у которых паттерны движения были более хаотичны, с бóльшим количеством случайных выбросов, риск развития старческой слабости, старческой немощи и смерти от всех причин возрастал на 31 процент, на 15-25 и на 26 процентов (во всех случаях P < 0,0001), соответственно. Также оказалось, что, в среднем, старческая слабость проявлялась у участников исследования через 4,7 года после начала эксперимента, старческая немощь — через 3-4,2 года, и, в среднем через 5,8 лет они умирали.
По мнению авторов исследования, полученные ими результаты показывают, что отслеживая повседневные движения можно наблюдать за здоровьем стариков. Это достаточно дешевый и не раздражающий человека способ, который не требует больших усилий ни от него, ни от исследователя. Возможно, в будущем метод можно будет применять для долгосрочного наблюдения за пожилыми людьми в домашних условиях.
Ученые отмечают, что у исследования есть и ограничения. Данные о текущем состоянии здоровья сообщали сами участники, что, возможно, уменьшает валидность результатов. Многие параметры еще предстоит проанализировать, в частности то, как флуктуации коррелируют с падениями, переломами и госпитализацией стариков.
Недавно американские медики проанализировали ежедневную активность более 500 пожилых людей и обнаружили, что повышенный риск смерти не коррелирует с их общим временем активности. На него влияет количество передышек и продолжительность периодов активности.
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.
