В молочной железе у крыс нашли новый тип амилоида
Японские ученые обнаружили в молочной железе у крыс неизвестный ранее вид амилоида. Он необычной игольчатый формы и построен из белка, который раньше не подозревали в способности образовывать агрегаты. Это липополисахарид-связывающий белок, участник иммунного ответа, и у людей он тоже встречается. Работа опубликована в журнале Amyloid.
Амилоид — это комок из белков, который образуется в межклеточном пространстве. В некоторых случаях он может быть полезен — например, как форма хранения гормонов щитовидной железы. В других ситуациях, наоборот, опасен — как бета-амилоидные бляшки, которые возникают в мозге при болезни Альцгеймера и разрушают нервную ткань. Тогда говорят об амилоидозе — патологическом скоплении белков вне клеток.
У человека известно 36 разных амилоидообразующих белков, однако у других млекопитающих большинство из них не встречается. Поэтому, например, так сложно искать лекарство от болезни Альцгеймера — лабораторные мыши ей не болеют, и приходится выводить трансгенные линии, которые производят излишний бета-амилоид, но они все равно не проявляют всех симптомов заболевания.
У крыс амилоидоз возникает крайне редко. До сих пор у них удалось обнаружить только три типа амилоидов. Тем неожиданнее был результат Томоаки Мураками (Tomoaki Murakami) и его коллег из Токийского университета сельского хозяйства и технологии, которые обнаружили в молочной железе у обыкновенной самки крысы странное образование. В отличие от известных амилоидов, которые обычно однородные и бесформенные, амилоид нового типа напоминал по структуре иголки.
Крыса была частью долгосрочного эксперимента по развитию опухолей. Чтобы проверить, насколько ее случай уникален, исследователи проанализировали состояние молочных желез еще у нескольких десятков ее сородичей из того же эксперимента. У 62 процентов животных ученые нашли тот же самый игольчатый амилоид. Иголки, как правило, «росли» на поверхности других белковых агрегатов — амилоидных телец из просвета молочной железы и стромальных амилоидов внутри ткани железы.
С помощью масс-спектрометрии исследователи оценили белковый состав игольчатых амилоидов. Там обнаружились следы молочного казеина и белков сыворотки крови, но большую часть составлял липополисахарид-связывающий белок. Его выделяют клетки молочной железы в острой фазе воспаления, чтобы он соединился с фрагментом бактериальной клеточной стенки — липополисахаридом — и «показал» его иммунным клеткам.
Этот белок никогда раньше не находили в составе амилоидов, поэтому ученые провели эксперимент in vitro и подтвердили, что он способен сам по себе образовывать иголки. Почему это происходит именно в опухоли молочной железы, пока неизвестно. Возможно, амилоидные тельца служат центром кристаллизации, от которого начинает строиться новый игольчатый амилоид.
Пока что амилоид из липополисахарид-связывающего белка нашли только у крыс, однако сам по себе этот белок есть и у других млекопитающих, в том числе людей. К тому же, у людей встречаются и амилоидные тельца в молочной железе, поэтому можно предположить, что на их поверхности тоже могут расти амилоидные «иголки» — осталось только выяснить, при каких условиях.
При пересадке от одного организма другому амилоид может действовать как инфекционный агент: таким образом, например, можно заразить мышей болезнью Альцгеймера и диабетом, и, вероятно, похожим образом болезнь Альцгеймера может передаваться между людьми.
Полина Лосева
Причина оказалась в реакции на воспаление
Неврологи из Национального института здоровья США описали патогенез синдрома хронической усталости у пациентки, болевшей раком молочной железы и волчанкой. У нее обнаружили повышенную активность белка WASF3, мешающего сборке и скоординированной работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Гиперактивация WASF3 возникла в ответ на системное воспаление, в результате снизилась эффективность тканевого дыхания, а вместе с ней и переносимость физической нагрузки. Наблюдение опубликовано в журнале Proceedings of the National academy of sciences. Центральное место в возникновении миалгического энцефаломиелита-синдрома хронической усталости занимает ответ организма на воспаление. Часто синдром связан с повышением уровня провоспалительных цитокинов, а проявления включают не только слабость и повышенную утомляемость, но и такие физические симптомы и молекулярные проявления, как снижение аэробных возможностей организма и изменение липидного обмена лимфоцитов. Патогенез синдрома пока не расшифрован до конца: лишь часть случаев синдрома хронической усталости удается объяснить последствием инфекций, а популяционно-генетические исследования плохо справляются с объяснением, почему у одних людей возникает синдром хронической усталости или похожий по проявлениям синдром поствирусной усталости, а у других — нет. Неврологи из Американского национального института здоровья под руководством Пола Хвана (Paul M. Hwang) обнаружили еще один механизм возникновения синдрома хронической усталости, обследуя пациентку с синдромом Ли-Фраумени. Это наследственное заболевание вызвано мутацией в антионкогене TP53 и проявляется злокачественными опухолями начиная с молодого возраста. У 38-летней женщины, перенесшей две опухоли молочной железы и болеющей системной красной волчанкой, с 16 лет регулярно возникали боли в мышцах ног после неинтенсивных физических нагрузок, а обследование у неврологов и ревматологов не позволило обнаружить причину симптомов. Пациентка была направлена в центр, занимающийся изучением митохондриальных заболеваний — ведь митохондриальные дисфункции часто сопровождаются мышечными симптомами, а белок p53 влияет напрямую на митохондрии. Ученые обнаружили, что у пациентки примерно в два раза снижена скорость восстановления мышечных запасов креатинфосфата и активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий. Причем снижены не только в сравнении со здоровыми людьми, но и в сравнении с родным братом пациентки, носителем той же мутации в TP53, не болевшим опухолями или аутоиммунными заболеваниями. В мышечных клетках у сестры было больше активной (фосфорилированной) формы белка p53, чем у брата, а причиной тому, как выяснили ученые, является повышенная активность белка WASF3. Функции этого внутриклеточного белка касаются ремоделирования цитоскелета и регуляции синтеза АТФ в митохондриях, но через цепочку посредников белок влияет и на активность p53. Ученые создали несколько линий мышей с гиперактивированным или выключенным WASF3 и выяснили, что WASF3 нарушает организацию III и IV комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий на мембране и ускоряет деградацию IV (цитохром с-оксидазного) комплекса. Эффективность работы дыхательной цепи максимальна, когда два комплекса находятся в непосредственной близости друг от друга в соотношении 2:1, а нарушение пропорции снижает КПД клеточного дыхания. Мыши с несколькими копиями WASF3 показывали более низкие результаты в беговых упражнениях. У пациентки же повышение активности WASF3 было связано с посттрансляционными модификациями белка, но не имело геномной подоплеки и не сопровождалось изменениями транскриптома клеток. Нарушения энергетического обмена в клетках иммунной и нервной системы при синдроме хронической усталости были известны и раньше, но находка американских врачей подчеркивает, что данные отдельно геномики или протеомики не всегда эффективны в расшифровки патогенеза болезней, в которых тесно переплетены геномные факторы и ответ на действие внешней среды. Изучению патогенеза синдрома хронической усталости во многом поспособствовал постковидный синдром, имеющий похожие звенья патогенеза и клиническую картину. Но мы рассказывали и о других факторах, ухудшающих работу мышц — в частности, о том, как прием антигистаминных препаратов снижает тренируемость.