Мутации в митохондриях вызвали поломки в клеточном ядре и преждевременное старение мышей
Финские биологи обнаружили истинную причину старения мышей-мутаторов, у которых ДНК в митохондриях мутируют быстрее обычного. Оказалось, что дело не в самих митохондриях, а в том, что для починки мутаций они забирают себе большую часть нуклеотидов. Когда нуклеотидов в ядре не хватает, клетки не могут делиться, и это приводит к досрочному старению животных. Работа опубликована в журнале Nature Metabolism.
Митохондриальная теория старения появилась в 1966 году. Согласно ей, одна из основных причин старения — свободные радикалы, которые вызывают мутации в митохондриальной ДНК. Считается, что в результате накопления этих мутаций митохондрии перестают полноценно работать, клеткам не хватает энергии на жизненно необходимые процессы и это приводит к старению — сначала клеток, а потом организма в целом.
Чтобы смоделировать эту ситуацию, ученые вывели особенную линию мышей — их назвали мутаторами, поскольку у них митохондриальные мутации появляются чаще, чем обычно. Это связано с дефектом полимеразы — фермента, который копирует ДНК в митохондриях. Все полимеразы с той или иной частотой ошибаются — подставляют неверный нуклеотид в строящуюся цепь. Однако большинство умеет вовремя обнаружить и исправить свои ошибки. У мутаторных мышей же полимераза дефектная, и ее ошибки остаются в ДНК митохондрий в виде мутаций.
Когда исследователи начали работать с мутаторами, они обнаружили, что те преждевременно стареют. В то же время у людей с мутациями, которые снижают эффективность работы митохондрий, ускоренного старения не наблюдается. Это означает, что мутации в митохондриальной ДНК влияют не только на эффективность работы этих органелл, но и на какие-то другие процессы старения.
Риикка Хамалайнен (Riikka Hämäläinen) с коллегами из Университета Восточной Финляндии предположили, что митохондриальные и ядерные мутации как-то связаны друг с другом — судя по тому, что у мышей, которые страдают накоплением тех или других, развиваются похожие симптомы. Чтобы разобраться в этой ситуации, они работали с культурой индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (то есть взрослых клеток, которые превратили в зародышевые) мутаторных мышей и сравнивали ее с культурой здоровых клеток.
Ученые подсчитали соотношение клеток на разных стадиях клеточного цикла и обнаружили, что мутаторные стволовые клетки чаще, чем обычные, находятся в фазе подготовки к делению или самого начала деления. Исследователи предположили, что клетки почему-то «застревают» в начале размножения и не могут его закончить.
Ученые окрасили стволовые клетки, чтобы рассмотреть повреждения ДНК, и увидели, что маркеров двунитевых разрывов в мутаторных клетках накопилось больше. Кроме того, в них была повышена экспрессия ферментов, которые отвечают за починку повреждений. Таким образом, на фоне митохондриальных мутаций ДНК в ядре тоже накопила ошибки.
Исследователи предположили, что проблемы с делением клеток могут возникать из-за нехватки нуклеотидов — строительного материала для ДНК. Они измерили их концентрацию в клетках и обнаружили, что в ядре их действительно мало, зато в митохондриях — много. Добавление нуклеотидов извне мутаторные клетки не спасло: митохондрии забирают себе большую часть.
Чтобы вернуть стволовым клеткам способность делиться, ученые решили заблокировать копирование митохондриальной ДНК. Они заставили клетки экспрессировать белок Tfam, который работает как упаковщик митохондриальной ДНК и делает ее недоступной для других ферментов. В присутствии Tfam двунитевых разрывов в ядре стволовых клеток стало меньше.
На основании своих данных исследователи воссоздали следующую цепь событий в мутаторных клетках: полимераза ошибается, в ДНК митохондрий накапливаются поломки, белки репарации требуют для работы больше нуклеотидов, в цитоплазме и ядре концентрация нуклеотидов падает, клетка не может завершить деление, и в ядерной ДНК тоже накапливаются мутации. Таким образом ученые предлагают связать старение митохондрий со старением ядерной ДНК.
Недавно другие исследователи обнаружили, что для того, чтобы мутаторные мыши накапливали меньше митохондриальных мутаций, достаточно поставить им в клетки колесо для добровольных упражнений.
Полина Лосева
Они нам кажутся почти в два раза легче своего реально веса
Исследователи из Великобритании предложили людям сравнить вес их собственных ладоней и грузов, подвешенных к рукам, чтобы выяснить, насколько верно люди оценивают массу своего тела и его частей. Проведенные эксперименты показали, что испытуемые сильно занижают вес собственных кистей — в одном из экспериментов он оказался на 49,4 процента ниже, чем реальный. Результаты опубликованы в Current Biology. Когда мы берем какой-то предмет, его ощущаемый вес связан с чувством усилия — величиной двигательных команд, которые направляются мышцам. За восприятие веса самого нашего тела и его частей тоже отвечает центральная нервная система, но нет конкретных сенсорных рецепторов, которые были бы в этом задействованы. Воспринимаемый вес тела может меняться из-за усталости, анестезии и других факторов. Пациенты, перенесшие инсульт с параличом конечности, часто жалуются на то, что конечность стала тяжелее. Протезы тоже кажутся людям более тяжелыми, хотя часто весят меньше реальной руки или ноги. Элиза Ферре (Elisa R. Ferrè) из Лондонского университета и ее коллеги решили выяснить, как люди воспринимают вес собственной кисти. В трех экспериментах участвовали 60 человек. До начала испытаний каждый участник опускал кисть левой руки, опирающейся на предплечье, на 30 секунд, чтобы оценить ее вес. Затем к уже лежащей на подушке руке крепили браслет, на который подвешивали грузы разной массы. Участники должны были сказать, что ощущалось тяжелее — кисть или груз. Грузом выступали пакетики с рисом, всего их было 16 штук, а их масса составляла от 100 до 600 грамм. В экспериментах ученые использовали психофизическую лестницу. Среднюю массу кисти, согласно ранее проведенным исследованиям, ученые взяли за 400 грамм. Первый подвешенный груз отличался на 200 грамм, то есть его масса составляла 200 либо 600 грамм — в зависимости от того, была лестница нисходящей или восходящей. Массу следующего груза выбирал алгоритм: если участник считал, что груз тяжелее ладони, следующий подвешенный груз был легче, и наоборот. Так спустя какое-то количество испытаний масса грузов начинала колебаться вокруг некоторой цифры — предполагаемой (участником) массы кисти. В первом эксперименте 20 участников просто сравнивали вес кисти и вес груза. Всего с ними провели три блока по 20 испытаний. В конце эксперимента ученые измерили реальную массу кистей участников, посчитав объем вытесненной рукой воды. Средняя масса кисти составила 327,9 грамм. Участникам, однако, казалось, что их кисть весит гораздо меньше: средний ощущаемый вес кисти оказался в среднем на 49,4 процента ниже, чем реальный, — то есть кисть, по мнению испытуемых, весила менее 200 грамм (p < 0,0001). Во втором эксперименте участвовало еще 20 человек. Теперь после серии испытаний ученые попросили людей в течение десяти минут делать упражнения с ручным тренажером, чтобы их кисть устала. Усталость люди оценивали по стобалльной шкале; до начала испытаний она составляла в среднем 10 баллов, а после упражнений — 70. И до, и после упражнений участники воспринимали свои ладони более легкими, чем есть на самом деле. Однако уставшая рука казалась им немного тяжелее, и ощущаемый вес был уже на 28,8 процента ниже реального (p < 0,01), по сравнению с 43,9 процента до упражнений (p < 0,0001). В третьем эксперименте другие 20 участников пытались взвесить свою руку и мешочки с рисом, однако теперь в каждом испытании они чувствовали поочередно и вес кисти, и вес груза. Независимо от того, что они взвешивали первым, рука все равно казалось им легче, чем она есть на самом деле — в среднем на 33,4 процента (p < 0,001) Исследователи предположили, что такое искажение восприятия, возможно, помогает нам сравнивать массы двух предметов, которые мы берем в обе руки. Если один предмет весит 400 грамм, а другой 500, и к ним добавляется еще и масса самих рук (около 3 килограмм), то распознать, что тяжелее, а что легче, будет сложно. Таким образом, перцептивное «вычитание» веса собственных конечностей может улучшить восприятие веса самих предметов. Также авторы считают, что занижение ощущаемого веса тела — механизм, который помогает нервной системе модулировать активность, или, наоборот, отдых. А воспринимаемый вес предметов можно изменить в виртуальной реальности. Например, если предмет движется медленнее, чем рука, он будет казаться немного тяжелее. А еще более тяжелыми виртуальные объекты станут, если надеть на запястья вибрирующие ремешки.