Хронический стресс изменил работу митохондрий мышей и людей
При хроническом стрессе изменяется работа генов, участвующих в производстве энергии митохондриями и синтезе белков. Это выяснили ученые, которые смоделировали хронический социальный стресс на мышах и оценили экспрессию генов и протеом в клетках их мозга и крови. В клетках крови людей с паническим расстройством работа генов также меняется. Результаты, опубликованные в PLOS Genetics, помогут найти мишени для терапии тревожных расстройств.
Все люди по-разному реагируют на стресс. Интересно, что мыши — тоже, причем бывают более восприимчивые и более устойчивые к стрессу линии. Было показано, что это определяется генетическими факторами.
У некоторых людей хронический стресс может приводить к тревожным расстройствам — избыточным психологическим и эмоциональным реакциям в отсутствие реальной угрозы. К таким заболеваниям относится паническое расстройство, для которого характерны приступы — панические атаки. Однако, из-за различия факторов, провоцирующих развитие подобных заболеваний, гетерогенности человеческой популяции и ограниченного доступа к образцам мозга пациентов, клеточные и молекулярные аспекты таких заболеваний плохо изучены. Это тормозит поиск мишеней для препаратов и разработку лечения тревожных расстройств.
Исследовательская группа под руководством Айрис Ховатта (Iiris Hovatta) из Хельсинкского университета проанализировала экспрессию генов и синтез белков в клетках мозга (ядра-ложе терминальной полоски — части лимбической системы) и крови мышей, которых подвергли хроническому стрессу, а также в клетках крови пациентов с паническим расстройством, образцы которой взяты сразу после панической атаки. Для проведения экспериментов ученые использовали мышей линии C57BL/6NCrl (B6) — более устойчивых к стрессу — и DBA/2NCrl (D2) — более восприимчивых.
Хронический социальный стресс моделировали следующим образом. Мышей исследуемых линий B6 и D2 подсаживали в клетки с мышами-агрессорами линии CD-1 на десять дней. В течение суток животные были разделены стеклянной перегородкой, которую убирали раз в день, и агрессоры атаковали вторгшихся на их территорию жертв в течение нескольких минут. Чтобы жертва не привыкала к агрессору, их ежедневно пересаживали в клетки к новым агрессорам. Через сутки восприимчивость к стрессу оценивали при помощи теста социального избегания: в клетку к мышам ставили стеклянный цилиндр с агрессором и подсчитывали показатель социального взаимодействия в зависимости от того, как долго мышь находилась рядом с цилиндром. Контрольные мыши находились в клетках с сородичами за перегородкой.
Оказалось, что вследствие хронического стресса в мозге мышей больше всего изменялась экспрессия генов, связанных с работой митохондрий, а именно — процессом синтеза АТФ, и с регуляцией синтеза белка. Причем изменения у мышей разных линий были противоположны: у более восприимчивых D2 экспрессия снижалась, у более устойчивых B6 — усиливалась. Стоит отметить, что морфология и количество митохондрий в клетках мозга изменилась: эти результаты согласуются с идеей генетической предрасположенности линий к разным реакциям на стресс. В клетках крови мышей изменения экспрессии генов практически не отличались от изменений в клетках мозга.
Также исследователи отобрали 21 пациента с паническим расстройством, находящихся на амбулаторном лечении в Институте психиатрии имени Макса Планка. Во время эксперимента пациентов также подвергали воздействию стресса (например, создавали ситуацию с возможной потерей контроля в общественном месте), после чего брали кровь для анализа экспрессии генов и протеома. Оказалось, что в клетках крови пациентов происходили такие же изменения экспрессии, как и у мышей линии D2, восприимчивых к стрессу.
Авторы статьи заключили, что изменения работы митохондрий — эволюционно консервативная реакция на стресс, характерная и для мышей, и для людей. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов этих изменений поможет найти мишень для разработки терапии тревожных расстройств.
С гормонами стресса тоже все неоднозначно. Недавно мы писали о том, что костное вещество остеокальцин выделяется в ответ на стрессовые факторы и может изменять работу нервной системы.
Екатерина Харыбина
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.