Количество старых клеток в жировой ткани диабетиков уменьшили за две недели
Биологи из клиники Майо опубликовали результаты третьего клинического испытания сенолитиков — препаратов, которые должны избирательно уничтожать старые клетки в тканях. Девять пациентов с диабетом и почечной недостаточностью принимали сенолитики в течение трех дней, а уже через 11 дней исследователи обнаружили, что старых клеток в их жировой ткани стало меньше. Это первое экспериментальное подтверждение того, что сенолитики выполняют свою непосредственную функцию у людей, пишут ученые в журнале EBioMedicine.
Одной из причин возрастных патологий в организме человека считаются старые (или сенесцентные) клетки. Это группа клеток, которые не размножаются, не умирают, не выполняют отведенных им функций в ткани, но вызывают воспаление. Бороться с ними можно с помощью препаратов сенолитиков: они блокируют механизмы, с помощью которых сенесцентные клетки сопротивляются смерти.
Сенолитики уже хорошо проявили себя в экспериментах на мышах: с их помощью удалось уничтожить старые клетки в разных тканях, включая жировую и нервную, а также продлить жизнь животных на 36 процентов.
На людях же пока прошли только два клинических испытания. В январе 2019 года ученые из клиники Майо отчитались об успешном применении сенолитиков у пациентов с фиброзом легких: физическое состояние испытуемых улучшилось, хотя функции легких не восстановились. В июне 2019 года компания Unity Biotechnology рассказала об испытании сенолитиков у пациентов с остеоартритом: субъективные ощущения боли стали слабее, хотя физиологические показатели — например, концентрация провоспалительных веществ в крови — изменились несущественно.
Сейчас группа исследователей из клиники Майо под руководством Джеймса Киркленда (James Kirkland) подвела промежуточные итоги третьего клинического испытания. Его участники — девять пациентов с хронической почечной недостаточностью, которая вызвана диабетом. По замыслу авторов эксперимента, два сенолитика — дазатиниб и кверцетин — должны улучшить функцию почек в долгосрочной перспективе.
Уже после первого курса препаратов (прием в течение трех дней) ученые решили проверить, есть ли изменения в тканях пациентов. Предыдущие клинические испытания оценивали только субъективные ощущения и качество работы органов, но не проверяли главное — уничтожают ли сенолитики свою непосредственную мишень. В этот раз исследователи взяли у пациентов не только плазму крови на анализ, но также и биопсию кожи и жировой ткани, где образуется особенно много сенесцентных клеток при ожирении и диабете.
Исследователи обнаружили, что через 11 дней после приема сенолитиков количество старых клеток уменьшилось. Их наличие определяли разными способами (через экспрессию характерных генов или окрашиванием специфичными маркерами) и в зависимости от метода оценки их количество в жировой ткани снизилось на 17-62 процента, и на 20-31 процент — в коже.
Сенесцентные клетки известны также своей способностью вызывать воспаление и привлекать иммунные клетки в ткань. Поэтому ученые измерили количество макрофагов в жировой ткани: по отношению к собственно жировым клеткам их стало на 28 процентов меньше, чем до приема сенолитиков. Снизилось и количество провоспалительных веществ, которые выделяют старые клетки в кровь.
О долгосрочных последствиях приема сенолитиков при диабете пока ничего не известно. Тем не менее, уже на ранних стадиях видно, что эти препараты работают на клеточном уровне: это позволяет предположить, что успехи предыдущих клинических испытаний тоже непосредственно связаны с уничтожением старых клеток.
Сенолитики — одно из так называемых возможных «лекарств от старости»: как и все подобные средства, их приходится испытывать на людях с возрастными заболеваниями. Если они окажутся эффективны против конкретных болезней — остеоартрита, диабета или других — то дальше можно будет изучить, как они влияют на другие процессы старения в организме испытуемых. По этому принципу было устроено одно недавнее исследование: пациентам пытались восстановить работу тимуса (органа иммунной системы) с помощью комбинации препаратов, а в процессе оказалось, что их эпигенетический возраст стал меньше на несколько лет.
Полина Лосева
И отползли от источника звука
Группа исследователей из Китая, США и Южной Кореи выяснила, что нематоды Caenorhabditis Elegans, которые чувствуют звук всем телом, реагируют не на абсолютное звуковое давление, а на его градиент. Из-за этого они способны различать и избегать звуки, которые издают небольшие беспозвоночные хищники, но не реагируют на более громкий шум. Кроме того, такой механизм восприятия градиента звукового давления, по-видимому, общий для многих животных, включая других беспозвоночных и млекопитающих. Работа опубликована в Current Biology. У нематод Caenorhabditis Elegans, как и у многих беспозвоночных, нет органов слуха, но они могут чувствовать звук и уползать от него, то есть проявлять отрицательной фонотаксис. В 2019 году Адам Илифф (Adam Illiff) из Мичиганского университета с коллегами показали, что звуковые вибрации черви ощущают всем телом, а их наружные покровы — кутикула — работают примерно как барабанная перепонка позвоночных. Тогда ученые определили механосенсорные нейроны червей, которые, вероятно, преобразуют звуковые волны в нервный импульс. И выяснили, что воспринимают черви именно колебания воздуха: мутанты, которые не чувствовали вибрацию субстрата, все равно проявляли фонотаксис. Теперь Цань Ван (Can Wang) из Хуачжунского университета науки и технологий (он принимал участие и в прошлом исследовании) и его коллеги из Китая, США и Южной Кореи выяснили, как именно нематоды чувствуют звук. Они размещали рядом с головой нематод динамики разных размеров и включали звуки разной громкости и частоты. Когда ученые помещали маленький динамик диаметром 0,5 миллиметра на расстоянии одного миллиметра от головы нематоды (что примерно равняется длине тела червя), и включали на нем звук частотой 1 килогерц и громкостью 80 децибел, черви разворачивались и ползли в противоположную от звука сторону. Но когда этот динамик заменили на больший, диаметром 3 миллиметра, нематоды не реагировали, хотя звук был таким же. Даже когда громкость увеличивали до 110 децибел или меняли частоту на большую или меньшую, нематоды не меняли траекторию своего движения. Исследователи обнаружили, что кутикула червей вибрирует сильнее всего от звука из маленького динамика. С помощью кальциевой визуализации авторы оценили активность механосенсорных нейронов, которые и реагируют на звуковые колебания. Их активность уменьшалась с увеличением размера динамика, даже если громкость звука была одинаковой. На звук из трехмиллиметрового динамика нейроны червей не реагировали. Также ученые выяснили, что звук из маленького динамика создает наибольший градиент звукового давления в теле нематод — это измерили с помощью миниатюрного микрофона. Давление звука, проходящего через среду, снижается с течением времени, — и в голове червя, которая ближе всего к динамику, оно выше, чем на конце его тела. Если источник звука небольшой, звуковое давление уменьшается быстрее, и таким образом градиент звукового давления по телу червя получается больше. Чтобы изменить звуковой градиент, авторы размещали динамики на разном расстоянии от головы червя — чем ближе был динамик, тем резче градиент. Абсолютное звуковое давление в области головы нематод тем временем не менялось. Черви демонстрировали наиболее устойчивые слуховые реакции только в ответ на резкий градиент. Градиент звукового давления коррелировал и с движением червей, и с вибрацией кутикулы, и с активностью механосенсорных нейронов. Нематоды живут в гниющих листьях на земле, где им могут повстречаться разные беспозвоночные хищники. По всей видимости, именно их звуки — стрекотание, шуршание или шелест крыльев — и могут слышать черви, а вот более громкие звуки от источников большего размера для них не так важны. Градиент звукового давления возникает и в тимпанальных органах кузнечиков, и в заполненной жидкостью улитке млекопитающих. В случае последних этот градиент, по всей видимости, необходим, чтобы активировались механочувствительные волосковые клетки улитки. То есть активация чувствительных к звуку нейронов происходит у разных животных по одному принципу. Ранее ученые обнаружили, что эпигенетическая память позволила нематодам C. elegans избегать патогенных бактерий даже спустя четыре поколения. То есть одни черви встретились с бактерией, выяснили, что она опасна, и стали ее избегать, а их детям и внукам уже не потребовалось проверять бактерий на себе — они избегали их сразу благодаря унаследованным модификациям гистонов.