Противодиабетическое средство помогло восстановить мозг только самкам

Препарат метформин, который широко применяют для понижения уровня сахара в крови у больных диабетом 2 типа, увеличивает количество стволовых клеток в мозгу, и тем самым способствует восстановлению мозга после травм. Но, как показало новое исследование, проведенное на мышах, работает это только для самок. Опыты показали, что тестостерон подавляет лечебный эффект метформина. Исследование описано в журнале Science Advances.

В мозгу, в субвентрикулярной зоне (SVZ) боковых желудочков и зубчатой ​​извилине (DG) гиппокампа, находятся зоны, в которых растут нейральные клетки-предшественники. Эти клетки обеспечивают мозг новыми нейронами, и могут помочь в восстановлении после повреждений мозга, например из-за инсульта. Ранее на мышах удалось показать, что препарат, который обычно используют в лечении диабета 2 типа, метформин, увеличивает количество клеток-предшественников и этим облегчает восстановление мозга.

Предыдущие опыты проводились без контроля по полу испытуемых, а он может играть роль. Хотя полной картины различий между клетками-предшественниками у разных полов нет, известно, что клетки из субвентрикулярной зоны по-разному экспрессируют гены ароматазы, фермента, который превращает тестостерон в эстрадиол.

Синди Морсхед (Cindi M. Morshead) и ее коллеги из Университета Торонто провели исследование, чтобы выяснить, отличается ли терапевтический эффект метформина в зависимости от пола. Сначала они провели опыты на здоровых мышах. Мышам обоих полов и разных возрастов ежедневно делали подкожные инъекции препарата и смотрели, как меняется в субвентрикулярной зоне количество скоплений клеток-предшественников.

У новорожденных мышат метформин увеличивал количество клеток-предшественников вне зависимости от пола. У мышей-подростков, не достигших полового созревания, то есть тех, кто старше 17 дней, но младше 5 недель, лекарство не давало никакого эффекта. У мышей взрослых эффект сильно зависел от пола — у самок количество клеток-предшественников росло, а у самцов нет.

В течение жизни колеблется уровень половых гормонов — в детстве наблюдается скачок эстрадиола, причем у обоих полов, тогда как тестостерон активно выделяется только в первые часы после рождения. В подростковом возрасте у мышей половые гормоны не секретируются, но с наступлением половой зрелости у самок начинается синтез эстрадиола, а у самцов — тестостерона.

Медики предположили, что причина разницы в действии препарата именно во влиянии гормонов. Они провели опыты с мышами-подростками обоих полов, чтобы проверить свою гипотезу. Молодым самкам, у которых своего эстрадиола нет, вводили метформин и гормон, а самцам — препарат с тестостероном. Картина была такой же, как у взрослых мышей: у самок росло количество клеток-предшественников, а у самцов нет.

После этого ученые провели опыты с целью выяснить, как влияет метформин на восстановление мозга после повреждений. Новорожденным мышам обоих полов провели операцию, перерезав сонные артерии, и таким образом вызвав гипоксически-ишемическое поражение мозга. После этого мышей лечили метформином, а через 56 дней заставили проходить тесты на когнитивные навыки. Мыши должны были перейти из некомфортной освещенной коробки в комфортную темную, но им мешала картонная заглушка. По тому, сколько времени уходило на преодоление препятствия, можно было судить об уровне когнитивных способностей мышей.

Выяснилось, что лекарство помогло самкам восстановить сообразительность, тогда как самцам — нет. Самки проходили испытание всего на 20 процентов хуже, чем здоровые контрольные животные, а самцы, получавшие препарат, не отличаясь от тех, которые вообще никакого лечения не получили.

Механизм влияния гормонов на клетки-предшественники в присутствии метформина пока неясен, но, судя по результатам опытов, эстрадиол нужен для действия препарата, а тестостерон его блокирует. Авторы исследования заключают, что влияние пола на терапевтический эффект метформина стоит учесть в терапии по восстановлению мозговых функций у человека в будущем.

Хотя тестостерон мешает восстановлению мозга мышей после травм, он защищает их эмбрионы от смерти. Мы писали о том, что этот гормон уменьшает воспаление и защищает от последствий геномной нестабильности у зародышей мышей.

Максим Абдулаев