Биохакеры пообещали создать «пиратскую» генную терапию в сто раз дешевле оригинала
Международная команда биологов собралась скопировать препарат для коррекции редкого генетического заболевания — дефицита липопротеинлипазы. Оригинал носит название Glybera и обходится пациентам в миллион долларов за сеанс лечения. «Пиратская» версия, по прогнозам создателей, сможет стоить дешевле семи тысяч долларов. Первым внимание на эту историю обратил портал MIT Technology, а пилотные результаты авторы проекта должны были представить на днях на конференции «Biohack the planet».
В 2012 году препарат Glybera стал первым методом генной терапии, который одобрили к применению в клиниках Европы и США. Он позволяет скорректировать недостаточность липопротеинлипазы. Этот фермент расщепляет сложные жиры (например, триглицериды) до отдельных жирных кислот, чтобы клетки могли захватить их из окружающей жидкости. В отсутствие этого фермента в крови накапливаются липопротеины — комплексы из белков и жиров. Когда их становится достаточно много, они откладываются под кожей и в стенках разных органов. Результатом становятся нарушения в работе печени и поджелудочной железы, сильные боли и диабет. Справиться с этим заболеванием можно только с помощью жесткой диеты, но и она не помогает избежать некоторых побочных эффектов, вроде невозможности иметь детей.
Glybera — это обезвреженный вирус, который несет в себе «здоровый» ген липопротеинлипазы. Проникая в клетки пациента, он встраивается в геном, но размножаться не может, поэтому служит носителем нужного гена. В 2015 году он еще оставался самым дорогостоящим лекарством в мире — около миллиона долларов за сеанс терапии. Сейчас эту пальму первенства перехватил новый препарат Zolgensma против спинальной мышечной атрофии, который стоит уже 2,1 миллиона долларов. Но, утратив лидерскую позицию, Glybera не стал более доступным. За несколько лет это лечение получили лишь несколько десятков пациентов, а в 2017 году препарат сняли с продаж, посчитав, что он не окупает затрат.
Международная группа биохакеров под руководством Габриэля Лиcины (Gabriel Licina) рассказала корреспонденту MIT Technology о своих планах по созданию «пиратской» версии лекарства под пилотным названием Slybera. Их план выглядит гораздо проще оригинала: они взяли последовательность здорового гена из открытых статей, которые выходили во время разработки Glybera, и отправили ее в коммерческую лабораторию, которая синтезирует молекулы ДНК на заказ. В итоге получилась кольцевая молекула ДНК с нужным геном, которую авторы проекта и предлагают использовать как альтернативное лекарство.
У этого плана есть свои плюсы и минусы. Главный плюс — цена: по подсчетам Лисины и его коллег, доза альтернативной генной терапии будет стоить менее семи тысяч долларов. Экономить биохакеры планируют на вирусах, так как их препарат — не обезвреженный вирус-носитель гена, а последовательность гена в чистом виде. Правда, в этом может заключаться и минус — эксперты опасаются, что такой препарат может оказаться гораздо менее эффективен: будет хуже проникать внутрь клеток и встраиваться в геном. Но биохакеров это не останавливает, они предлагают компенсировать невысокую эффективность невысокой ценой. «Это как если бы вы хотели вырыть бассейн или пруд, — говорит один из участников проекта. — Вы можете купить экскаватор и сделать это за один день или же взять лопату и добиться этого за несколько месяцев совершенно бесплатно».
Перед этим проектом могут встать и юридические барьеры. FDA не одобряет продажу самодельных препаратов для генной терапии, а компания UniQure, производитель Glybera, может подать на биохакеров в суд за нарушение права на интеллектуальную собственность. Впрочем, пока до этого далеко — на данный момент Slybera существует только в черновом варианте, а на конференции «Biohack the planet» авторы проекта собирались объявить сбор средств на то, чтобы проверить свою «пиратскую» версию на животных.
Генная терапия постепенно набирает обороты по всему миру. Ей пробуют лечить не только наследственные генетические дефекты, вроде гемофилии, но и болезни, для которых генетическая причина окончательно не доказана, например, болезнь Паркинсона.
Полина Лосева
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.