Активин помешал клеткам-киллерам работать
В журнале Science Signalling сообщается о находке нового вещества, которое мешает нашему иммунитету бороться с меланомой. Им оказался белок активин А — родственник уже замеченного за этим белка TGF-β. Взаимодействуя с естественными киллерами он снижал их способность делиться и обезоруживал, снижая производство гранзима В. В результате этого меланома у мышей, на которых проводился эксперимент, росла быстрее, чем в случае, когда исследователи заблокировали этот белок.
В ходе постоянной войны нашего иммунитета и опухолевых клеток обе стороны выработали свои методы защиты и нападения. Естественные киллеры — базовые единицы иммунитета — начинают, узнав своего врага, делиться и закидывать противника гранулами с ядовитыми ферментами. Чтобы избежать гибели, опухолевые клетки научились «одурманивать» эти клетки, выделяя модифицирующие их поведение вещества. Один из таких «психотропов» — это трансформирующий ростовой фактор бета, TGF-β. Его производят не только опухолевые клетки, но и регуляторные клетки иммунитета для того, чтобы уменьшить иммунный ответ. Связываясь со своим рецептором на поверхности клетки, TGF-β меняет работу белков SMAD, которые регулируют численность и цитотоксичность естественных киллеров. Исходя из этого, блокировка TGF-β должна дать преимущество естественным киллерам и замедлить рост опухоли. Предыдущие работы показали справедливость этого утверждения, но исследователи заметили, что это помогает не полностью, и что-то действует на белки SMAD в обход блокировки.
Группа австралийских ученых во главе с Джай Рутела (Jai Rautela) обнаружили, что у белка TGF-β есть дальний родственник, способный по такому же принципу помогать клеткам меланомы «успокаивать» естественные киллеры. Они обнаружили на поверхности естественных киллеров рецептор к активину А, соединяясь с которым они фосфорилировали SMAD и в итоге тормозили размножение иммунных клеток независимо от TGF-β.
Кроме того выяснилось, что активин А — так же как и TGF-β — снижает производство гранзимов, основного оружия естественных киллеров. Аналогичным образом блокировка активина А в мышах с меланомой приводила к тому, что опухоль росла медленнее и формировала меньше метастазов. Авторы исследования надеются, что их открытие в дальнейшем поможет бороться с опухолями помогая естественным киллерам.
Другие бойцы иммунной системы — Т-киллеры — тоже могут быть обмануты опухолью и измотаны борьбой с ней. Недавно исследователи выяснили, что «приободрить» их может помочь пируват: он помогает им восстановить питание и продолжить борьбу.
Вера Мухина
Ее произвели макрофаги в верхнем шейном нервном узле
Немецкие и американские исследователи пришли к выводу, что расстройства сна при хронических заболеваниях сердца связаны с нарушением симпатической иннервации шишковидного тела, вырабатывающей мелатонин, связанными с сердцем провоспалительными иммунными клетками. Публикация об этом появилась в журнале Science. У людей и других млекопитающих смену периодов сна и бодрствования контролирует секреция мелатонина, синхронизированная с 24-часовым циклом смены дня и ночи на Земле. Этот гормон вырабатывает шишковидное тело (эпифиз), расположенное в надталамической области головного мозга, в ответ на уровень симпатической иннервации из верхнего шейного узла. Помимо эпифиза и некоторых других органов этот узел иннервирует и сердце. Известно, что при хронических сердечных заболеваниях зачастую снижается уровень мелатонина и возникают сопутствующие нарушения сна, которые негативно сказываются на течении болезни и качестве жизни пациента. Механизмы этого явления изучены не были, при этом они могли бы дать почву для разработки новых методов лечения. Чтобы разобраться в этом вопросе, сотрудники различных научных центров Германии и США под руководством Штефана Энгельхардта (Stefan Engelhardt) из Мюнхенского технологического института изучили посмертные препараты эпифизов семи человек с кардиологическими заболеваниями и девяти без них. Оказалось, что при болезнях сердца значительно снижена плотность аксонов (то есть иннервация) в этой железе. Выяснив это, авторы работы перешли к экспериментам на мышах с двумя искусственно вызванными заболеваниями сердца: перегрузкой левого желудочка давлением путем хирургического сужения аорты и сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса. Уровень мелатонина у таких животных был снижен, что сопровождалось нарушениями циркадианных ритмов. Генетическая маркировка помогла выявить у них резкое снижение симпатической иннервации эпифиза без нарушения его внутренней структуры и анатомического окружения. Морфометрическое и гистологическое исследование верхнего шейного узла продемонстрировало его значительную гипертрофию с замещением фиброзной соединительной тканью, что свидетельствует о тяжелом, возможно необратимом повреждении органа. Аналогичные изменения исследователи увидели на посмертных препаратах верхних шейных узлов кардиологических пациентов — рубцовая ткань замещала до 70 процентов их объема. При этом степень поражения узла значительно коррелировала со степенью ремоделирования миокарда в результате заболевания. Это подтвердили у живых пациентов с помощью УЗИ, а также обнаружили у них связь размеров верхнего шейного узла с фракцией выброса (функциональным показателем сердечной деятельности). После этого авторы работы выполнили секвенирование РНК одиночных клеток и ядер верхнего шейного узла мышей с кардиологическими заболеваниями, а также иммуногистохимическое окрашивание разных пулов его клеток и нервных связей с эпифизом. Выяснилось, что симпатическая иннервация железы значительно снижалась еще до декомпенсации сердечной недостаточности, и что при этом узел инфильтрирован провоспалительными макрофагами. В нервных узлах, не иннервирующих сердце, подобной инфильтрации не наблюдалось, уровни биомаркеров общего воспаления повышены не были, что свидетельствует о связи этих макрофагов именно с заболеванием сердца. Схожую картину удалось пронаблюдать и в посмертных образцах кардиологических пациентов. Транскриптомное профилирование межклеточных взаимодействий в верхнем шейном узле мышей на ранних стадиях болезни сердца показало, что сильнее всего нарушены связи между макрофагами и симпатическими нейронами, иннервирующими шишковидное тело. Еженедельные инъекции ингибитора макрофагов клодроната в этот узел сразу после операции по сужению аорты предотвращали денервацию железы и снижение уровня мелатонина. Эксперименты по совместному выращиванию клеток на питательной среде, подтвердили, что центральную роль в гибели симпатических нейронов играют активированные провоспалительные макрофаги. В 2020 году французские ученые обнаружили, что если люди засыпают позже привычного времени, то во время сна и на следующий день пульс у них значительно превышает норму. То же происходит и при засыпании на более чем полчаса раньше обычного, однако пульс при этом возвращается к норме уже через несколько часов сна. Годом позже британские исследователи показали, что с наименьшим риском сердечно-сосудистых заболеваний связан отход ко сну между 22 и 23 часами.