Ингибитор фермента млекопитающих продлил жизнь круглым червям в полтора раза
Американские исследователи обнаружили, что вещество JZL184 из класса карбаматов, которое ранее было известно как ингибитор липазы млекопитающих, участвующей в распаде медиаторов эндоканнабиноидного пути, продлевает жизнь круглым червям на 45 процентов. Несмотря на то, что такого же фермента у червей нет, ученые обнаружили мишень молекулы и показали, что этот фермент выполняет ту же функцию, что у млекопитающих. Таким образом, в продлении жизни оказался задействован не конкретный белок, а целый метаболический путь, консервативный у животных, заключают авторы в статье в Nature Chemical Biology.
В работе ученые из института Скриппса (США) исследовали малые молекулы, подавляющие активность ферментов класса сериновых гидролаз, представители которого уже были ранее уличены в регуляции продолжительности жизни нематод Caenorhabditis elegans. Эти микроскопические черви часто становятся моделью для исследования продолжительности жизни, так как в норме живут всего две-три недели, и для них хорошо разработаны методы генной инженерии. В эксперименте в питательную среду, где жили нематоды, добавляли различные компоненты из библиотеки ингибиторов гидролаз и наблюдали за продолжительностью жизни животных.
Из 95 веществ только несколько компонентов удлинили жизнь червей примерно на 15 процентов, однако самый значительный результат показало вещество под названием JZL184, которое увеличило продолжительность жизни нематод на 45 процентов. Этот компонент был открыт как ингибитор моноацилглицерол липазы (MAGL) млекопитающих, которая вносит основной вклад в разрушение эндоканнабиноида 2-AG, в большом количестве представленного в центральной нервной системе. У Caenorhabditis elegans нет фермента MAGL, но эндоканнабиноидная система имеется.
При помощи масс-спектрометрии исследователи выяснили, что основной мишенью JZL184 в организме червей является гидролаза жирных кислот FAAH-4. Несмотря на отсутствие структурного сходства с MAGL, оказалось, что этот фермент выполняет ту же функцию, то есть гидролиз 2-AG, а JZL184 подавляет эту активность. Интересно, что ингибитор родственного фермента FAAH-1, который участвует в деградации другого эндоканнабиноида анандамида и есть как у млекопитающих, так и у червей, не увеличил продолжительность жизни нематод.
Чтобы подтвердить участие FAAH-4 в продолжительности жизни червей, авторы работы сделали генно-модифицированных нематод без гена, кодирующего фермент. Оказалось, что мутантные по FAAH-4 нематоды действительно живут дольше, вероятно, за счет повышенной устойчивости к окислительному стрессу. В их организме наблюдалось накопление моноацилглицеридов, в том числе 2-AG. Интересно, что в отличие от червей, политых ингибитором, мутантные черви отличались повышенным аппетитом. Так как ограничение калорий тоже является фактором продления жизни, ученые предположили, что повышенный аппетит развивается как компенсаторный механизм увеличения продолжительности жизни.
Авторы работы заключают, что метаболизм липидов, в частности, в эндоканнабиноидной системе, стоит более детально изучить в контексте вклада как в старение организма в целом, так и в старение мозга. Пока что более известным механизмом, связанным со старением, является
. Недавно мы
, что компонент из растения ашитабы, применяемого в восточной медицине, за счет активации аутофагии в клетках увеличил жизнь беспозвоночных животных на 20 процентов, а мышей частично защитил от инфаркта.
Дарья Спасская
Благодаря лекарствам гормоны перестали мешать иммунитету бороться с опухолью
Японские ученые описали механизм, благодаря которому лекарства, блокирующие работу эстрогенов, подавили развитие опухолей, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам. Анализ данных от пациенток с трижды негативным раком молочной железы и эксперименты на мышах показали, что антиэстрогенные препараты снижают иммуносуппрессивное действие эстрогенов в отношении противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов. Использование антиэстрогенных препаратов у мышей с опухолями, нечувствительными к эстрогенам, помогло замедлить рост опухолей. Исследование опубликовано в журнале British Journal of Cancer. Эстрогены называют женскими половыми гормонами, но они влияют не только на созревание и работу женской половой системы, но и практически на все органы и системы мужского и женского организма, включая мозг, эпителии, костную ткань и иммунную систему. В эпителиальных клетках молочных желез и женской половой системы есть альфа-рецепторы к эстрогенам, регулирующие рост и дифференцировку в разные фазы менструального цикла. Такие же рецепторы есть и во многих опухолевых клетках: примерно три четверти раков молочной железы экспрессируют альфа-рецепторы, а блокада рецепторов и блокада выработки эстрогенов лежат в основе лечения пациенток (и пациентов). В течение последних 30 лет появляются наблюдения, согласно которым опухоли молочной железы, не экспрессирующие альфа-рецепторы, иногда тоже реагируют на лечение антиэстрогенными препаратами, но механизм этого феномена оставался неясен. Иммунологи и биоинформатики из Университета Хоккайдо во главе с Кэн-итиро Сэйно (Ken-ichiro Seino) описали механизм действия антиэстрогенных препаратов на опухоли, лишенные альфа-рецепторов. Для начала они оттолкнулись от датасета TCGA, в котором содержалась информация о транскриптоме трижды негативного рака молочной железы у 171 пациентки. Ученые выяснили, что чем выше активность гена HSD17B1 в опухоли (ген кодирует фермент, превращающий малоактивный гормон эстрон в активный гормон эстрадиол), тем меньше в опухолевых массах цитотоксических Т-лимфоцитов (r = −0,299, p = 0,00006). У пациенток с высокой экспрессией фермента болезнь протекала агрессивнее. Ученые смоделировали на мышах, как влияет высокий уровень эстрогенов на противоопухолевый иммунитет. Они вводили самкам мышей опухолевые клетки из двух линий, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам (мышиный трижды негативный рак молочной железы и мышиный колоректальный рак). Половине животных ученые удалили яичники перед введением клеток. У таких мышей уровень эстрогенов был ниже, чем в контрольной группе, но выживаемость была лучше, а опухоли росли медленнее. Если мышам с опухолями и нормально функционирующими яичниками вводить препараты, подавляющие образование эстрогенов (анастрозол) или блокирующие альфа-рецепторы (тамоксифен, фульвестрант), то количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли становилось выше, причем эффект не был связан с дополнительными рецепторами к гормонам, которые часто обнаруживают у трижды негативного рака. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, становились активнее под действием лекарств: в опухоли повышался уровень интерферона гамма и цитотоксических молекул, вырабатываемых активированными лимфоцитами. Когда ученые попытались лечить мышей с трижды негативным раком молочной железы комбинацией химиопрепаратов и фульвестранта, то добавление антиэстрогенной терапии снижало скорость прогрессирования опухоли в 2,5-5 раз. Эксперименты на культуре клеток показали, что активация рецепторов к эстрогенам на лимфоцитах снижает их противоопухолевую активность — подавляет выработку клетками интерлейкина второго типа и активность сигнального пути JAK-STAT (о том, какое отношение он имеет к воспалению, мы рассказывали на примере мышечной ткани). Работа ученых из Университета Хоккайдо показывает: если у давно известного лекарства нет мишени в опухолевых клетках, то это не значит, что лекарство не будет эффективным. Плейотропные эффекты антигормональных препаратов могут быть полезны в иммуноонкологии, но пока рано говорить о том, что связь между эстрогенами и противоопухолевым иммунитетом окончательно расшифрована (в ряде случаев она, видимо, и вовсе работает в противоположном направлении). Тем не менее некоторые антиэстрогенные препараты уже целенаправленно исследуют в лечении эстрогеннегативных опухолей. В онкологии много примеров, когда врачи извлекают пользу из лекарства, которое на первый взгляд не должно было работать. Один из самых ярких примеров — талидомид, у которого в последнее время находят все больше положительных эффектов. О нелегкой судьбе соединения читайте в материале «Готов искупить».