Ученые посмотрели как иммунная система взаимодействует с генетически неоднородными клетками раковых опухолей. Как говорится в работе, опубликованной в Science Immunology, иммунная система ограничивает потенциальное разнообразие клеток опухолей, уничтожая наиболее иммуногенные.
Клетки внутри каждой опухоли довольно неоднородны. Причина этому — их геномная нестабильность, когда разные клетки популяции быстро накапливают разные мутации. Такое разнообразие создает почву для отбора наиболее приспособленных раковых клонов, в частности, способных ускользнуть от внимания иммунной системы. Последняя играет очень важную роль в защите организма от злокачественных новообразований и вычищает большинство раковых клеток на ранних этапах. Поэтому под прессом иммунной системы выживают те раковые клоны, которые прошли тест на «невидимость». Несмотря на общепринятость этой идеи, довольно мало информации о том, что происходит на уровне популяции клеток и как именно иммунная система снижает гетерогенность популяции раковых клеток.
Группа французских ученых решила использовать для прояснения этого вопроса цветовой баркодинг. Эта технология позволяет сделать так, чтобы клетки вырабатывали разные флуоресцентные белки или их комбинации и, соответственно выглядели под микроскопом по-разному. При этом цветовая дифференциация сохраняется из поколения в поколение, так, что все потомки одной клетки (клоны) будут одинаково окрашены. Ученые взяли клетки лимфомы мышей, раскрасили их при помощи баркодинга в пять цветов и инъецировали другим мышам, при этом каждая особь получала одинаковое количество клеток каждого цвета, из которых впоследствии может развиться новообразование. Ученые предположили, что при отсутствии отбора соотношение цветов мало изменится, тогда как снижение гетерогенности клеток и появление доминантных клонов повлияет на цветовое распределение.
Потомки инъецированных раковых клеток заселяли в основном — как и положено лимфоме — костный мозг, селезенку и лимфатические узлы, но изредка обнаруживались и в других тканях, не связанных с лимфатической системой. Оказалось, что популяции раковых клеток в нелимфоидных тканях были практически всегда монохромны, то есть, вероятно, были потомками одной клетки.
Зачастую в клетках теряются целые хромосомы, и их отсутствие влияет на состав возможных антигенов и соответствующий иммунный ответ. Ученые подтвердили эту идею на примере Y хромосомы, несущей специфичный для самцов H-Y антиген. Мыши, от которых были получены клетки лимфомы были самцами и следовательно имели Y хромосому. Тем не менее, из-за генетической нестабильности около 28% клеток опухоли ее утратили, а вместе с ней и H-Y антиген. При попадании в самку, H-Y должен был действовать как раковый антиген и вызывать иммунный ответ в части клеток, тем самым имитируя ситуацию, в которой только часть раковых клеток видна иммунной системе. Действительно, зачистка клеток с Y хромосомой и без нее иммунной системой шла по-разному и зависела от пола мыши. У самок рост клеток был медленнее и были четко выражены доминантные клоны. Подробное расследование показало, что у всех них отсутствует Y хромосома. У самцов такого резкого снижения клонального разнообразия не наблюдалось и частота отсутствия Y хромосомы у них была примерно на том же уровне, что и в мышах-донорах.
Одним из наиболее перспективных методов лечения раков является иммунотерапия, в частности так называемое чекпойнт-ингибирование, о котором можно узнать подробнее из наших предыдущих материалов. Исследователи попробовали вылечить мышей при помощи этого метода и выяснили, что он существенно снижает клональное разнообразие даже в том случае, когда лечение не помогает снизить общий рост опухоли. Авторы статьи считают, что этот эффект может быть использован в паре с другими видами терапии, для которых генетическая разнородность раковой популяции является препятствием.