Уязвимость мальчиков к неврологическим расстройствам объяснили эпигенетикой

Американские исследователи сформулировали молекулярный механизм, объясняющий, почему у мальчиков неврологические пороки развития, такие как аутизм и синдром дефицита внимания, встречаются гораздо чаще, чем у девочек. По мнению ученых, плод женского пола более устойчив к пренатальному стрессу, приводящему к нарушениям развития мозга плода, благодаря наличию в клетках плаценты лишней копии фермента OGT, кодируемого участком на X-хромосоме. Этот фермент участвует в эпигенетической регуляции множества генов и определяет разницу в экспрессии генов в формирующемся гипоталамусе по женскому или по мужскому типу. Гипотезу о роли эпигенетической регуляции в устойчивости к пренатальному стрессу авторы сформулировали в статье в Nature Communications.

По статистике распространенность неврологических и психических заболеваний различается среди мужчин и женщин. Если для женщин больше характерны приобретенные нарушения психики, такие как депрессия и тревожность, среди мужчин чаще встречаются заболевания, обусловленные неврологическими пороками развития — расстройства аутистического спектра, ранняя детская шизофрения, синдром гиперактивности и дефицита внимания. По мнению многих исследователей, нарушения развития могут быть обусловлены пренатальным стрессом, то есть негативными воздействиями на плод во время беременности матери.

Ученые из университетов Мэриленда и Пенсильвании (США) ранее разработали мышиную модель пренатального стресса и показали, что пережитый матерью стресс в начальной стадии беременности действительно приводит к нарушению поведения детенышей мужского пола, в то время как для детенышей женского пола такого эффекта не наблюдается. Исследователи выяснили, что расстройства у самцов имеют нейроэндокринную природу и связаны с нарушением работы гипоталамуса — отдела мозга, управляющего гормональной регуляцией во всем организме. Впоследствии выяснилось, что для нормального развития гипоталамуса необходима работа плацентарного фермента O-N-ацетилглюкозамин трансферазы, кодируемого геном OGT, расположенным на X-хромосоме.

В новой работе ученые показали, что устойчивость самок к пренатальному стрессу зависит от эпигенетических модификаций (метилирования гистонов), определяемых лишней копией OGT. Так как плацента эмбрионального происхождения, генотип ее клеток соответствует генотипу плода, а не матери. Таким образом, в клетках плаценты самок содержится две X-хромосомы, а у самцов одна, что определяет разницу в экспрессии OGT. Этот фермент обеспечивает посттрансляционную модификацию множества белков, в том числе, РНК-полимеразы, и влияет на экспрессию генов в развивающемся мозге в том числе путем влияния на метилирование белков-гистонов, связанных с ДНК. Фермент консервативен и выполняет одну и ту же функцию и у мышей и у людей.

Авторы работы сравнили профили экспрессии генов в мужских и женских клетках плаценты (трофобластах), в гипоталамусе развивающихся самок и самцов, а также профили метилирования гистона H3. Оказалось, что выключение копии гена OGT на одной X-хромосоме у самок приводит к «маскулинизации» экспрессии генов как трофобластов, так и гипоталамуса, а также приводит к исчезновению различий метилирования гистона в трофобластах.

Чтобы проверить функциональную роль метилирования гистона H3, исследователи выключили у самок «подконтрольный» OGT ген EZH2, кодирующий гистон-метилтранферазу. Количество специфичных метильных меток в трофобластах после этого снизилось. Оказалось, что после рождения такие самки ведут себя нормально, но если их матерей подвергали стрессу (исследователи использовали много разных стрессовых факторов — свет или шум в «ночное» время, запах хищника или незнакомые объекты в клетке), их дочери начинали проявлять тот же самый «подавленный» фенотип, что и сыновья.

Таким образом, авторы сформулировали гипотезу, что пренатальный стресс у самцов может привести к нарушению функций гипоталамуса после рождения и проявлению обусловленных этим неврологических нарушений за счет сниженного количества метильных меток в клетках плаценты у плода. У самок в норме такие эффекты не проявляются благодаря лишней копии гена OGT, помогающей поддерживать метилирование. Так как описанные процессы довольно консервативны у млекопитающих, ученые предполагают, что подобный механизм лежит и в основе феномена большей распространенности неврологических расстройств у людей мужского пола.

Ученые ранее продемонстрировали, что эпигенетические изменения, в частности, метилирование ДНК, вызванные стрессом уже в подростковом возрасте, повышают вероятность возникновения депрессии и агрессивного поведения у людей.

Дарья Спасская