Генетики разобрались в любви коал к ядовитым листьям эвкалипта
Ученые впервые отсеквенировали полный геном коалы и проанализировали более 26 тысяч активных генов, сообщается в Nature Genetics. Это позволило ученым понять, почему сумчатые медведи могут питаться ядовитыми листьями эвкалипта без вреда для себя, как они выбирали подходящую для себя диету и как научились предохранять от инфекций детенышей и взрослых особей.
Коала (Phascolarctos cinereus) на сегодняшний день единственный представитель семейства коаловых, который обитает в Австралии. Коалы — ближайшие родственники вомбатов, их общий предок жил около 30–40 миллионов лет назад. В древности на континенте существовало 15-20 видов этих животных, а существующий ныне вид появился около 350 тысяч лет назад. На сегодняшний день известно три подвида. Один из них обитает в Квинсленде, на северо-востоке континента, два других — на юге и юго-востоке страны. Предыдущие исследования (правда, проведенные больше 20 лет назад) показали, что у двух из трех подвидов низкое генетическое разнообразие и высок процент близкородственного скрещивания.
Самка коалы рожает недоразвитого детеныша после 35-дневной беременности, и следующие полгода малыш проводит в материнской выводковой сумке. Коалы очень избирательны в еде: они питаются почти исключительно эвкалиптовыми листьями, и из 600 видов эвкалиптов предпочитают около 30. Почти всю воду животные получают из листьев, поэтому включают в рацион те виды эвкалиптов, в листьях которых содержится не меньше 55 процентов воды. Так как листья низкокалорийны, животным нужно съедать до 400 граммов листьев в день и экономить энергию. Они спят около 20 часов в день, а большую часть оставшихся четырех часов едят. Эвкалиптовые листья не слишком привлекательная еда не только из-за своей низкой калорийности. Они содержат чрезвычайно ядовитые для большинства других животных соединения. Коалы же приспособились к ним, и тем самым практически избежали пищевой конкуренции. Однако каким образом они адаптировались к ядовитой пище, и как они различаются подходящие деревья среди огромного разнообразия видов эвкалиптов, до сих пор было неясно.
Чтобы ответить на эти и другие вопросы (например, как коалы защищаются от инфекций и как в будущем можно сохранить вид), ученые из консорциума «Геном коалы» отсеквенировали полный геном сумчатого медведя. Коллектив исследователей, на сегодняшний состоящий из 54 ученых из семи стран под руководством доктора Ребекки Джонсон (Rebecca Johnson), начал работу в 2013 году и уже опубликовал часть результатов.
В новой работе ученые представляют непосредственно результаты секвенирования генома и анализа 26 558 активных генов, из которых он состоит. Геном коал оказался больше человеческого (3,42 против 3,2 миллиардов пар нуклеотидов), но состоит из меньшего числа хромосом (16 против 23 пар).
Ученые обнаружили, как сумчатые медведи приспособились к своей ядовитой диете. У них оказалось гораздо больше, чем у других животных, генов, кодирующих белки из семейства цитохромов Р450. Эти ферменты окисляют разные вещества, превращая их в растворимые в воде метаболиты, которые быстро выводятся с мочой. Оказалось, что у коал цитохромы вырабатываются во многих тканях, в том числе, в печени. Однако у защиты оказалась и обратная сторона — цитохромы быстро расщепляют антибиотики, которые дают больным коалам.
Также гены позволили объяснить способность животных распознавать нужные виды эвкалиптов. У коал оказалось 24 гена, ответственных за распознавание горького вкуса — самое большое количество среди австралийских сумчатых. Кроме того, у них оказалось шесть генов, кодирующих вомероназальные рецепторы, способные улавливать запах не слишком летучих веществ. Для сравнения, у сумчатого дьявола и серого короткохвостого опоссума по одному такому гену, а у утконоса и валлаби их нет вообще. Коалы способны чувствовать и «вкус воды» — распознавать содержание воды в эвкалиптовых листьях. Они научились этому, увеличив количество генов белка аквапорина 5, который образует поры в клеточной мембране, через которую вода проникает в клетки.
Исследователи выяснили, что коалы защищают детенышей от инфекций, пока те сидят в сумке, с помощью грудного молока. В его состав входят специфичные только для коал ферменты, обладающие антимикробным действием. Они защищают молодых животных от ряда бактериальных и грибковых инфекций, в том числе от хламидий Chlamydia pecorum, которые вызывают заболевания глаз и мочеполовой системы. Взрослые коалы спасаются от инфекций с помощью многочисленных белков иммунной системы — иммуноглобулинов, белков главного комплекса гистосовместимости, Т-лимфоцитов.
Кроме того, ученые нашли новые генетические маркеры и с их помощью убедились, что подвиды, у которых согласно старым исследованиям, было низкое генетическое разнообразие и большой процент близкородственного скрещивания из-за изолированности популяций, на самом деле смешиваются между собой и генетическое разнообразие у них довольно высокое.
Более подробно о повадках и личной жизни коал рассказывает Женя Тимонова в одном из выпусков «Все как у зверей».
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.