Ученые нашли аналогию между биологическим и физическим старением
Биологи из Токийского университета обнаружили, что механизм старения раковых клеток можно описать с помощью моделей физического старения стеклообразных материалов. Установить такую аналогию удалось при изучении замедления процессов залечивания повреждений в клеточной культуре с возрастом, пишут ученые в Physical Review E.
В отличие от старения биологических клеток и тканей, физическое старение кристаллических и аморфных материалов довольно хорошо изучено и описано с помощью математических моделей. При этом биомеханические свойства некоторых тканей позволяют проводить аналогию между клеточными структурами и аморфными стеклообразными материалами. С помощью физических моделей можно объяснить многие свойства живых тканей, которые основаны на медленной миграции клеток, например динамику возникновения и исчезновения неоднородностей в клеточных тканях или кооперативное поведение клеток. Поэтому ученых заинтересовал вопрос, нельзя ли использовать для описания старения биологических тканей математические модели для старения стекол.
Группа биологов из Токийского университета под руководством Юй Чэня (Yu Chen) предложила с помощью подобной аналогии объяснить процесс старения раковых клеток. Для описания механизма старения ученые рассмотрели динамику залечивания разрезов в клеточных культурах линии HepG2.2.15 (клетки рака печени человека). В нескольких образцах тканей разного возраста (от 0 до 6 суток) биологи делали разрез шириной 0,25 миллиметра и наблюдали за динамикой его залечивания в течение восьми суток.
После разреза клетки начинают мигрировать в образовавшееся свободное пространство, в результате чего рана постепенно срастается. Однако в зависимости от возраста образца, динамика срастания может очень сильно варьироваться. Проанализировав микрофотографии тканей спустя различное время после нанесения разреза, ученые обнаружили, что для всех клеток перед началом миграции внутрь разреза характерен небольшой выжидательный период. Чем длиннее такой период, тем дольше происходит залечивание раны. А длительность этого периода сильно зависит от возраста самих клеток.
Для описания полученных данных, ученые построили агентную модель, которая учитывает взаимодействия между отдельными клетками и взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом. Модель предполагает, что клетка может находиться в двух различных состояниях: либо она свободно перемещается, так что при этом происходит рост ткани (growing state), либо ее подвижность ограничена так, что ее положение фиксируется (arrested state). Такую систему ученым удалось описать с помощью асимметричного реакционно-диффузионного уравнения, которое позволяет описать эффект залечивание ран с учетом механизмов клеточной диффузии, клеточного роста и контактного торможения.
В результате авторы работы достаточно точно воспроизвели экспериментальные данные и показали, что процесс залечивания разрезов в клеточных культурах аналогичен процессу релаксации в стеклообразных материалах. Оказалось, что, подобно аморфным материалам, скорость залечивания повреждений при старении падает. Модель предполагает асимметрию перехода между двумя состояниями клетки: из растущего состояния легче перейти в фиксированное, чем обратно, поэтому с возрастом увеличивается количество клеток, которые не участвуют в процессе залечивания. В стеклообразных материалах подобный механизм описывает потенциальный барьер, который нужно преодолеть частице материала, чтобы начать движение в стороны какого-то нарушения структуры. Как и в случае, с биологическими клетками, этот барьер растет с течением времени.
При этом, несмотря, на то, что старение описывается похожими механизмами, значения количественных параметров моделей для двух систем довольно сильно отличаются. Тем не менее, ученые отмечают, что такая модель, которая хорошо разработана для релаксации аморфных твердых материалов, поможет лучше понять теоретическую основу старения клеток и разобраться в механизме его работы.
Стоит отметить, что математические модели достаточно часто используются для описания процессов старения, роста и миграции клеток. Например, недавно эволюционные биологи с помощью математической модели показали, что старение многоклеточных организмов неизбежно. А другая группа ученых с помощью численного моделирования смогла изучить рост меланомы.
Александр Дубов
Но сработала только низкая доза
Ученые из США ввели макакам-резус белок Клото. Уровень сывороточного Клото вырос в пять раз после инъекции белка. В итоге обезьяны почти на 20 процентов лучше справились с задачей на память, и эффект не прошел даже после двух недель. Но если на мышах работали разные дозы белка, то макакам хватило 10 микрограмм на килограмм массы тела — большие дозы не улучшали память. Результаты опубликованы в Nature Aging. В конце 20 века ученые открыли белок Клото (Klotho), который назвали в честь древнегреческой богини, прядущей нить жизни. Выяснилось, что мыши с дефектным геном Klotho начинают стареть уже спустя 3–4 недели после рождения, а еще у них развивается остеопороз, атеросклероз и другие патологии, а к двум месяцам они умирают. Мыши, чрезмерно экспрессирующие Klotho, напротив, живут на 20–30 процентов дольше, а их память лучше. Еще сверхэкспрессия белка защищала мозг мышей от повреждений, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Люди с повышенными уровнями белка тоже живут дольше, их когнитивные способности лучше, а еще у них ниже риск развития деменции и болезни Альцгеймера. В организме синтезируется две формы белка Клото — трансмембранная и секретируемая. В крови еще циркулирует растворимая форма белка, которая получается, когда ферменты отрезают от трансмембранного белка кусок. Растворимая форма может действовать как гормон, влияя на сигналинг инсулина, фактора роста фибробластов (FGF), функцию Wnt и NMDAR. Растворимую форму Клото вводили мышам в виде инъекций, и это повышало синаптическую пластичность, улучшало познание и устойчивость нейронов к старению. Стейси Кастнер (Stacy A. Castner) из Йельской школы медицины и ее коллеги решили проверить, улучшится ли память у нечеловеческих приматов, макаков-резус (Macaca mulatta), если им подкожно ввести белок Клото. Макаки-резус, как и люди, страдают от возрастного когнитивного снижения, хотя и без значительной потери нейронов. Сначала белок Клото макак ученые ввели мышам — в дозировке 10 микрограмм белка на килограмм массы тела. В предыдущих исследованиях такая доза увеличивала синаптические и когнитивные функции мышей. Здесь спустя 4 часа у мышей улучшилась синтетическая пластичность и рабочая память, которую проверяли в У-образном лабиринте. Уровень белка Клото в сыворотке мышей после инъекции увеличился в шесть раз. Затем ученые попытались повысить уровень белка в сыворотке стареющих макак, которым было в среднем около 22 лет (что эквивалентно человеческим 65), до того же уровня. Для этого они вводили макакам разные дозы Клото: от 0,4 до 30 микрограмм на килограмм массы тела. Доза в 10 микрограмм на килограмм повысила уровень сывороточного белка в пять раз. Уровень Клото в человеческой пуповинной крови тоже примерно в пять раз выше, чем в крови взрослых, — поэтому на дозе в 10 микрограмм ученые и остановились. Обезьян учили запоминать расположение отсека с пищевым вознаграждением, и таким образом оценивали их рабочую память. Задачи с нормальной сложностью, в которых было от 4 до 7 отсеков, они выполняли успешно, но не всегда справлялись с повышенной сложностью, когда отсеков было уже от 6 до 9. Уже через четыре часа после однократной инъекции белка Клото макаки стали лучше решать задачу, особенно — ее сложный вариант. Процент правильных ответов в сложной задаче увеличился с 45 до почти 60 (P = 0,0077). Этот эффект сохранялся спустя две недели и не зависел от пола. А вот более высокие дозы — 20 и 30 микрограмм на килограмм массы тела — не привели к когнитивному улучшению у макак, но и хуже не сделали. В отличие от обезьян, на мышей в предыдущих исследованиях высокие дозы белка действовали положительно. Возможно, слишком высокие дозы нарушают метаболизм у нечеловеческих приматов. Авторы предположили, что когнитивного улучшения у людей также можно будет достичь с помощью небольших, физиологических доз гормона. Также ученым еще предстоит выяснить, как сигналы белка передаются в мозг, поскольку введенный в кровь Клото сам не пересекает гематоэнцефалический барьер. Не так давно ученым удалось улучшить рабочую память людей, посветив на мозг лазером — через кожу и череп. До стимуляции люди могли запомнить 3–4 фигуры на картинке, а после — 4–5.