Лекарство от алкоголизма сдержало рост раковых клеток
Лекарство дисульфирам, которое обычно назначают для лечения алкоголизма, помогает сдержать рост раковых опухолей. Его метаболит подавляет деградацию внутриклеточных белков путем ингибирования фермента p97. О молекулярном действии препарата на раковые клетки сообщают ученые из Чехии и еще четырех стран мира в работе, опубликованной в журнале Nature.
Механизм подавления роста клеток рака еще не до конца изучен, но иногда ученые замечают противораковые эффекты у препаратов, которые были разработаны совсем для других целей. Дисульфирам (DSF) применяется для лечения алкоголизма, но ученые уже сообщали о его противораковом действии в доклинических исследованиях, а один из продуктов метаболизма DSF (DTC, диэтилдитиокарбамат) уже использовали в клинических испытаниях в качестве средства от рака молочной железы. Чтобы убедиться в эффективности DSF как средства, способного сдержать рост раковых клеток, и понять, как оно работает на молекулярном уровне, Джири Бартек (Jiri Bartek) из Университетa Палацкого и его коллеги из Чехии, Швеции, Швейцарии, США и Китая провели ряд лабораторных исследований.
Сперва они провели эпидемиологический анализ на базе данных датских общенациональных демографических и медицинских реестров. Ученые отобрали пациентов с онкологическими заболеваниями, которые принимали DSF до постановки диагноза, но затем прекратили (бывшие пользователи), тех, кто принимал DSF как до постановки диагноза, так и после него (постоянные пользователи), и тех, кому вообще не выписывали DSF. Для всех категорий рассчитали коэффициент риска смертности от рака.
Смертность от рака была выше среди бывших пользователей препарата, чем среди пациентов, которые не принимали DSF вообще. Это ожидаемо, поскольку алкоголизм считается фактором риска. Также ученые заметили, что у постоянных пользователей DSF летальных исходов, спровоцированных раком, было меньше по всем случаям в совокупности, и отдельно по случаям рака толстой кишки, предстательной железы и молочной железы. Эта тенденция сохранилась даже среди пациентов, у которых уже развились метастазы.
Затем ученые решили подтвердить на мышах информацию о том, что противораковые свойства DSF зависят от меди. Для этого мышам ввели раковые клетки, и разделили их на группы с нормальной диетой без добавок, вторая группа также получала глюконат меди (CuGlu), третьей в рацион добавили DSF, а четвертая получала и DSF, и глюконат меди. Ученые замеряли изменения размера опухоли в ответ на диету.
Разные комбинации DSF и меди по-разному сдерживали темпы роста опухоли, но лучшие результаты ученые обнаружили в группе DSF и DSF/CuGlu, где подавление составило 57 и 77 процентов, соответственно. Разница между этими группами также оказалась значимой (P = 0.0038).
Отсюда ученые вывели гипотезу, что DTC-медный комплекс (CuET) является важным компонентом в борьбе с раком. С помощью масс-спектроскопии они измерили содержание CuET в образцах тканей мышей и обнаружили большое количество в образцах, взятых из опухолей, причем в группе DSF/CuGlu их оказалось немного больше, чем в группе DSF. Дальнейшие молекулярный анализ позволил установить, что комплекс CuET подавляет рост опухолей, ингибируя деградацию белка, которую провоцирует фермент p97. CuET ингибирует p97, связываясь с его «помощником» — белком NPL4.
Таким образом, ученые составили модель, по которой которой DSF подавляет рост раковых клеток. Согласно этой модели, DSF распадается до DTC-медного комплекса, который накапливается в опухолях, связывает NPL4 и препятствует действию фермента p97. Авторы считают, что метаболит, который они обнаружили, является основным противораковым агентом, поскольку именно он усиливается при контакте с медью. Эти результаты подтверждают некоторые имеющиеся данные. Например, ученые уже предлагали лечить миелому ингибированием p97.
Это не первый случай, когда противораковый эффект нашли у лекарств, предназначенных для лечения других болезней: его уже находили у диклофенака, и даже нашли в промышленном веществе, которое предотвращает коррозии. Кроме того, ученые разработали универсальную противораковую вакцину, и успешно протестировали ее на трех пациентах с меланомой.
Анна Зинина
Это первый случай заражения людей этим паразитом
Австралийские врачи обнаружили в мозге жительницы Нового Южного Уэльса личинку паразитического червя Ophidascaris robertsi, взрослые особи которого живут в пищеводе и желудке ковровых питонов. До этого пациентку больше года лечили от эозинофильной пневмонии — однако установить ее причину удалось только когда, женщина начала жаловаться на забывчивость и усиление депрессии, после чего медики сделали томографию мозга и биопсию. Как отмечается в статье для журнала Emerging Infectious Diseases, это первый известный случай заражения человека O. robertsi. Скорее всего, женщина проглотила яйца паразита вместе с листьями съедобных растений, которые собирала на озере около дома. Дикие и домашние животные часто передают людям паразитов и возбудителей инфекций. Такие случаи, как правило, не удивляют врачей и хорошо поддаются лечению. Тем не менее, порой люди заражаются от животных по-настоящему экзотическими болезнями. Например, недавно мы рассказывали о том, как игуана укусила трехлетнюю девочку за руку и инфицировала ее нетуберкулезной микобактерией Mycobacterium marinum. А британские медики выявили у мужчины, которого покусал бродячий кот, совершенно новый вид патогенных бактерий из рода Globicatella. Похожий пример описала команда врачей, которую возглавил Санджайа Сенанаяке (Sanjaya N. Senanayake) из Службы здравоохранения Канберры. В центре внимания специалистов оказалась 64-летняя жительница Нового Южного Уэльса, которая в январе 2021 года попала в больницу местного уровня с жалобами на боли в животе, диарею, сухой кашель и ночную потливость. Эти симптомы длились на протяжении трех недель. Компьютерная томография выявила поражение легких по типу матового стекла и повреждение печени и селезенки, а концентрация эозинофилов в жидкости, полученной при бронхоскопии, составила около 30 процентов. При этом никаких признаков злокачественных новообразований, инфекций, паразитов и аутоиммунных заболеваний выявить не удалось. В результате женщине диагностировали эозинофильную пневмонию неясной этиологии и прописали преднизолон, благодаря которому ее состояние частично улучшилось. Однако спустя три недели пациентку доставили в больницу в Канберре с рецидивом лихорадки и постоянным кашлем на фоне приема преднизолона. Здесь ее осмотрели Сенанаяке и его коллеги. Повторная компьютерная томография подтвердила, что у женщины поражены легкие, печень и селезенка, но выявить причину ее состояния не удавалось. Судя по результатам анализов, она не была заражена патогенными бактериями или грибками, в ее крови не было антител к паразитическим плоским червям шистосоме, эхинококку и двуусткам, а в фекалиях отсутствовали их яйца. Поскольку в молодости пациентка путешествовала по Южной Африке, Азии и Европе, медики предположили, что она может быть заражена кишечными угрицами (Strongyloides), и в дополнение к преднизолону и микофеноловой кислоте прописали ей ивермектин в течение двух дней подряд и повторную дозу через две недели. К середине 2021 года состояние легких и печени у пациентки, судя по результатам компьютерной томографии, улучшилось, хотя поражение селезенки сохранилось. В январе 2022 года врачи назначили ей меполизумаб, благодаря чему концентрация эозинофилов в крови пришла в норму, что позволило уменьшить дозу преднизолона без усиления респираторных синдромов. Однако затем в течение трех месяцев на фоне приема меполизумаба, микофеноловой кислоты и преднизолона женщина начала жаловаться на усиление депрессии (от которой она страдала и прежде) и забывчивость. Чтобы понять причину этих новых симптомов, Сенанаяка и его коллеги провели пациентке магнитно-резонансную томографию головного мозга, которая выявила поражение правой лобной доли размером тринадцать на десять миллиметров. В июне 2022 года врачи провели биопсию, в результате которой заметили и удалили из очага поражения струнообразную структуру. При ближайшем рассмотрении оказалось, что это живой и подвижный гельминт длиной 80 миллиметров. Осмотрев паразита, исследователи по его красной расцветке и строению ротового аппарата, кишечника и репродуктивной системы пришли к выводу, что перед ними личинка круглого червя Ophidascaris robertsi третьего возраста. Генетический анализ подтвердил гипотезу. Основным хозяином O. robertsi считается ковровый питон (Morelia spilota) — крупная змея, широко распространенная в Австралии и на близлежащих островах. Взрослые паразиты обитают в пищеводе и желудке питонов, а их яйца выходят наружу с фекалиями. После этого они попадают в организм промежуточных хозяев — мелких млекопитающих. А когда тех съедают питоны, жизненный цикл паразита замыкается. По словам Сенанаяки и его коллег, их пациентка стала первым человеком, у которого диагностировали заражение O. robertsi. Более того, в человеческом организме никогда не находили и других представителей рода Ophidascaris (кроме того, этих червей никогда не находили в мозге животных). Вероятно, женщина получила змеиных паразитов от ковровых питонов, которые жили в озере рядом с ее домом. Непосредственно со змеями она не контактировала, однако собирала на берегах водоема новозеландский шпинат (Tetragonia tetragonoides), на листьях которого могли остаться яйца O. robertsi. Судя по всему, женщина проглотила яйца паразита, когда готовила или ела листья шпината, в результате чего и произошло заражение. После операции пациентке назначили курс ивермектина и альбендазола, чтобы уничтожить паразитов, которые потенциально могли находиться в других органах (а также курс дексаметазона для борьбы с воспалением). Через шесть месяцев уровень эозинофилов у нее оставался в норме, а проблемы с забывчивостью и депрессией частично разрешились (хотя и не исчезли полностью). По мнению авторов, большая часть проблем со здоровьем у пациентки объяснялась перемещениями личинок во внутренние органы, при этом препараты по подавлению иммунитета, которые она получала в начале лечения, позволили по крайней мере одному из паразитов проникнуть в мозг. А вот поражение селезенки, которое сохранилось даже после лечения, скорее всего, следует считать отдельной патологией. Ранее мы рассказывали о том, как паразиты способствовали горизонтальному переносу генов между змеями и лягушками. В результате длинный ретротранспозон Bovine-B переходил от змей к лягушкам как минимум 54 раза в период между 85 и 1,3 миллионами лет назад.