Антибиотики ослабили эффект иммунотерапии против рака
Два исследования показали влияние кишечной микробиоты на эффективность иммунотерапии при лечении рака. В одном из них сообщается, что прием антибиотиков снижает ее эффект. Во втором исследовании показали, что, в свою очередь, «правильный» состав кишечной микрофлоры, богатый представителями Faecalibacterium и Clostridiales, обеспечивает более положительный ответ организма на иммунотерапию. Статьи опубликованы в Science.
Объектом обоих исследований были онкологические больные, страдающие раком почек или легких, которые проходили иммунотерапию, принимая ингибиторы PD-1. Это терапия, активирующая иммунную систему организма через Т-лимфоциты, побуждает ее бороться с опухолями. В ходе первого исследования выяснилось, что пациенты, которые в течение последних двух месяцев принимали антибиотики для борьбы с инфекциями мочеиспускательного канала, легких или зубов (их было 28 процентов от общего числа) хуже воспринимали терапию, и процент смертности среди них был выше.
Анализ кишечной микрофлоры больных показал, что наилучшим образом реагировали на иммунотерапию люди, в микробиоме кишечника которых в значимом количестве присутствовали бактерии вида Akkermansia muciniphila. У пациентов, которые плохо поддавались иммунотерапии, они встречалась в два раза реже. При дополнительном, более детальном анализе положительную корреляцию с эффектом иммунотерапии показали также бактерии вида Enterococcus hirae.
Ученые провели экспериментальное исследование, объектом которого стали мыши, с помощью антибиотиков лишенные собственной кишечной микрофлоры. В ходе эксперимента им вводили колонии A. muciniphila или одновременно A.muciniphila и E. hirae. Выяснилось, что такая процедура значимо повышала активность мышиных иммунных клеток и улучшала их собственный ответ на иммунотерапию. Кроме того, окказалось, что при введении «плохой» микрофлоры от пациентов, не реагирующих на терапию, этот ответ ухудшался, но дополнительное введение после этого вышеупомянутых «хороших» бактерий вновь активировало иммунную реакцию. В случае с раком легких (NSLCL), аналогичных результатов удалось добиться с колониями бактерий Alistipes indistinctus.
Во втором исследовании ученые собирали образцы у пациентов с меланомой, которые также принимали ингибиторы PD-1. Они выяснили, что наилучшие результаты с точки зрения терапии показывали люди, микрофлора которых отличалась разнообразием и была богата представителями Faecalibacterium и Clostridiales, в частности, семейством Ruminococcaceae. Для таких пациентов также увеличивалась вероятность остановки роста опухолей и повышалась продожительность жизни. Обратный эффект наблюдался у многих пациентов, в чьей микрофлоре наблюдалось преобладание видов Bacteroidales.
У людей с «хорошей» микрофлорой в целом наблюдалось больше иммунных клеток, активность которых приводила к уменьшению опухолей. В этом исследовании также провели эксперимент с мышами, пересаживая им микрофлору разных пациентов, и наблюдали сходные результаты — мыши с «хорошей» микрофлорой лучше отвечали на иммунотерапию.
Результаты обоих исследований говорят о том, что состав и разнообразие микрофлоры человека оказывают важное влияние на ход иммунотерапии, которое безусловно стоит принимать во внимание при лечении онкологических заболеваний в будущем.
О том, как пересадка микрофлоры может продлевать срок жизни, можно прочитать здесь.
Анна Казнадзей
Это произошло после формирования нейронной связи между клетками циркадных часов и Dh44-нейронами
Биологи определили момент, в который циркадные часы начинают управлять циклами сна и бодрствования у личинок плодовых мушек. Оказалось, это происходит в начале третьего дня развития под влиянием новой связи между нейронами циркадных часов и клетками Dh44, которые контролируют бодрствование личинок. Кроме того, после формирования этой связи у личинок появилась долгосрочная память. Исследование опубликовано в журнале Science Advances. Циркадные ритмы у многих видов формируются еще на самых ранних этапах развития. Так, например, у млекопитающих клетки супрахиазматического ядра детеныша синхронизируют свою ритмическую активность еще во время беременности. Однако многие матери новорожденных могут подтвердить, что дети в этом возрасте редко спят ночью и бодрствуют днем — в основном их сон равномерно распределен по суткам. Исследования подтверждают, что циклы сна и бодрствования у младенцев чаще всего появляются от трех до двенадцати месяцев. До сих пор не было понятно, почему, несмотря на работу клеток циркадных часов, циклы сна и бодрствования формируются довольно поздно и как этот процесс влияет на другие функции мозга — например, долговременную память. Исследователи из университета Пенсильвании под руководством Эми По (Amy R. Poe) изучили аналогичный процесс на дрозофилах. Биологи отследили момент, в который у личинок мушек появляются циклы сна и бодрствования — это произошло в начале третьего дня развития. Чтобы понять, что именно происходит с циркадными ритмами в этот момент, исследователи изучили активность нейронов мозга у личинок. Прежде всего они проверили нейроны, которые производят нейропептид Dh44, поскольку они расположены в области циркадных часов у взрослых мушек.Для этого они создали трансгенных насекомых, у которых эти клетки синтезировали теплочувствительный ионный канал. Таким образом, когда личинок помещали в теплую среду, в Dh44-нейронах начинался ионный ток и те активировались. Оказалось, что эти клетки действительно участвуют в регуляции циклов сна: после их активации личинки на второй стадии меньше спали в течение суток (p < 0,0001). Тогда исследователи решили изучить, как активность этих клеток меняется при переходе со второй стадии личинок на третью — в момент появления ритмов сна. Оказалось, активность Dh44 не отличается на первой и второй стадии, но снижается в начале третьей. Это согласовывалось и с повышенным количеством сна у личинок в этот день: активность нейронов снизилась и они перестали оказывать свое бодрящее действие на личинок. Биологи предположили, что в этот момент Dh44-нейроны связываются с клетками, которые задают общий циркадный ритм организму мушек. Для этого они отследили нейронные связи этого мозгового центра. И действительно, при переходе со второй стадии на третью Dh44-нейроны сформировали связь с одной из клеток часов — DN1a. Ученые также подтвердили, что активация DN1a действительно «включает» Dh44 и увеличивает длительность бодрствования у личинок. Тогда исследователи решили проверить, как появление связи циркадных ритмов с циклами сна и бодрствования влияет на другие процессы в мозге насекомых. Зная, что переход памяти из кратковременной в долговременную происходят во время сна, биологи протестировали оба типа памяти у животных. Для этого они использовали стандартный для таких задач тест — проверяли, как личинки запоминают отвратительные запахи. И на второй, и на третьей стадии личинки одинаково хорошо проходили тесты на кратковременную память, а вот долговременная память появилась лишь при переходе между ними. При этом активация Dh44-нейронов, которые снижали количество сна у личинок, нарушала процессы долговременной памяти. Так, биологи не только в подробностях описали, как клетки циркадного ритма начинают контролировать циклы сна и бодрствования, но и показали, что этот процесс очень важен для развития таких сложных когнитивных функций как долговременная память. Сон и память действительно тесно связаны — депривация сна способна даже стирать воспоминания. Недавно мы писали об исследовании, в котором такие воспоминания удалось восстановить у мышей.