Кишечные микробы превратили флавоноиды в противовирусный препарат
Сотрудники медицинской школы университета Вашингтона показали, каким образом кишечная микробиота может снижать воспаление в легких при инфекции вирусом гриппа. Метаболит, образующийся при участии микроорганизма Clostridium orbiscindens, стимулирует интерферон-зависимый иммунный ответ, который защищает хозяина от осложнений инфекции. Возможно, усилить выработку метаболита микробами поможет диета, обогащенная флавоноидами. Результаты исследований опубликованы в журнале Science. В работе также приняла участие сотрудница Санкт-Петербургского университета ИТМО.
Интерфероны первого типа — сигнальные молекулы, выработка которых активируется при вирусной инфекции и приводит к подавлению синтеза вирусных белков. В частности, интерфероновый ответ запускается при заражении вирусом гриппа.
Предварительные исследования на мышах показали, что кишечная микробиота может регулировать тяжесть протекания инфекции, в том числе через интерфероновый путь. Стерильные мыши, то есть лишенные микроорганизмов, населяющих кишечник, чаще погибают от гриппа в результате осложнений, в том числе воспаления легких.
Исследователи предположили, что микробное сообщество кишечника вырабатывает метаболиты, которые могут стимулировать интерфероновый ответ в организме. Чтобы идентифицировать эти вещества, авторы работы проверили библиотеку из 84 известных молекул, которые вырабатывают микробы, в репортерной системе на клетках. Наиболее подходящим кандидатом оказался дезаминотирозин (ДАТ) — продукт обмена аминокислот и флавоноидов. Кишечные бактерии могут метаболизировать эти компоненты, встречающиеся в пище, с образованием ДАТ.
Авторы убедились, что фекалии здоровых мышей действительно содержат значительные количества ДАТ. Если мышей кормили антибиотиками, уничтожающими кишечную микрофлору, выработка ДАТ прекращалась. Если мышам давали ДАТ вместе с пищей и заражали вирусом гриппа, в легких у них действительно стимулировался интерфероновый ответ, а выживаемость была выше, чем в контрольной группе. Исследование легких больных мышей показало, что усиление интерферонового ответа приводит к подавлению вирусной транскрипции и усилению фагоцитарной активности в тканях.
Поиск микроорганизма, эффективно продуцирующего ДАТ, в человеческой микробиоте, указал на микроба Clostridium orbiscindens. Заражение им стерильных мышей спасло животных от осложнений при гриппе.
Таким образом, авторы работы установили, что один из микроорганизмов кишечного сообщества способен метаболизировать компоненты пищи с образованием вещества, стимулирующего противовирусный ответ. Исследование продемонстрировало, что это вещество (дезаминотирозин) при приеме внутрь эффективно защищает животных от осложнений гриппа. Ученые не проверяли, какие именно флавоноиды сильнее всего стимулируют образование ДАТ, так как это очень обширный класс соединений. Помимо косвенной противовирусной активности, флавоноиды (полифенолы) обладают свойствами антиоксидантов.
Также работа объясняет, почему при гриппе некоторые антибиотики (в частности, ванкомицин, неомицин и ампициллин) приводят к ухудшению состояния больных. По всей видимости, они подавляют естественную противовирусную защиту, которая осуществляется микробиотой кишечника.
В том же номере журнала Science вышла вторая статья из Вашингтонского университета, посвященная микробиоте. Ученые показали, что микроорганизм Lactobacillus reuteri при помощи метаболитов аминокислоты триптофана регулирует иммунный ответ в кишечном эпителии и снижает воспаление.
Дарья Спасская
Причина оказалась в реакции на воспаление
Неврологи из Национального института здоровья США описали патогенез синдрома хронической усталости у пациентки, болевшей раком молочной железы и волчанкой. У нее обнаружили повышенную активность белка WASF3, мешающего сборке и скоординированной работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Гиперактивация WASF3 возникла в ответ на системное воспаление, в результате снизилась эффективность тканевого дыхания, а вместе с ней и переносимость физической нагрузки. Наблюдение опубликовано в журнале Proceedings of the National academy of sciences. Центральное место в возникновении миалгического энцефаломиелита-синдрома хронической усталости занимает ответ организма на воспаление. Часто синдром связан с повышением уровня провоспалительных цитокинов, а проявления включают не только слабость и повышенную утомляемость, но и такие физические симптомы и молекулярные проявления, как снижение аэробных возможностей организма и изменение липидного обмена лимфоцитов. Патогенез синдрома пока не расшифрован до конца: лишь часть случаев синдрома хронической усталости удается объяснить последствием инфекций, а популяционно-генетические исследования плохо справляются с объяснением, почему у одних людей возникает синдром хронической усталости или похожий по проявлениям синдром поствирусной усталости, а у других — нет. Неврологи из Американского национального института здоровья под руководством Пола Хвана (Paul M. Hwang) обнаружили еще один механизм возникновения синдрома хронической усталости, обследуя пациентку с синдромом Ли-Фраумени. Это наследственное заболевание вызвано мутацией в антионкогене TP53 и проявляется злокачественными опухолями начиная с молодого возраста. У 38-летней женщины, перенесшей две опухоли молочной железы и болеющей системной красной волчанкой, с 16 лет регулярно возникали боли в мышцах ног после неинтенсивных физических нагрузок, а обследование у неврологов и ревматологов не позволило обнаружить причину симптомов. Пациентка была направлена в центр, занимающийся изучением митохондриальных заболеваний — ведь митохондриальные дисфункции часто сопровождаются мышечными симптомами, а белок p53 влияет напрямую на митохондрии. Ученые обнаружили, что у пациентки примерно в два раза снижена скорость восстановления мышечных запасов креатинфосфата и активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий. Причем снижены не только в сравнении со здоровыми людьми, но и в сравнении с родным братом пациентки, носителем той же мутации в TP53, не болевшим опухолями или аутоиммунными заболеваниями. В мышечных клетках у сестры было больше активной (фосфорилированной) формы белка p53, чем у брата, а причиной тому, как выяснили ученые, является повышенная активность белка WASF3. Функции этого внутриклеточного белка касаются ремоделирования цитоскелета и регуляции синтеза АТФ в митохондриях, но через цепочку посредников белок влияет и на активность p53. Ученые создали несколько линий мышей с гиперактивированным или выключенным WASF3 и выяснили, что WASF3 нарушает организацию III и IV комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий на мембране и ускоряет деградацию IV (цитохром с-оксидазного) комплекса. Эффективность работы дыхательной цепи максимальна, когда два комплекса находятся в непосредственной близости друг от друга в соотношении 2:1, а нарушение пропорции снижает КПД клеточного дыхания. Мыши с несколькими копиями WASF3 показывали более низкие результаты в беговых упражнениях. У пациентки же повышение активности WASF3 было связано с посттрансляционными модификациями белка, но не имело геномной подоплеки и не сопровождалось изменениями транскриптома клеток. Нарушения энергетического обмена в клетках иммунной и нервной системы при синдроме хронической усталости были известны и раньше, но находка американских врачей подчеркивает, что данные отдельно геномики или протеомики не всегда эффективны в расшифровки патогенеза болезней, в которых тесно переплетены геномные факторы и ответ на действие внешней среды. Изучению патогенеза синдрома хронической усталости во многом поспособствовал постковидный синдром, имеющий похожие звенья патогенеза и клиническую картину. Но мы рассказывали и о других факторах, ухудшающих работу мышц — в частности, о том, как прием антигистаминных препаратов снижает тренируемость.