У шимпанзе обнаружили признаки болезни Альцгеймера
Американские исследователи обнаружили в мозгах умерших престарелых шимпанзе возможные признаки болезни Альцгеймера — бета-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, состоящие из тау-белка. Исследование опубликовано в Neurobiology of aging.
Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, приводящее к гибели нервных клеток и, как следствие, к слабоумию (деменции). До сих пор причины болезни до конца неизвестны. По современным представлениям болезнь Альцгеймера вызывается накоплением патологических форм белков: бета-амилоидов в виде бляшек и гиперфосфорилированного тау-белка в виде нейрофибриллярных клубков.
До сих пор исследователи считали, что патологии, характерные для болезни Альцгеймера, появляются только у людей. Нейрофизиологи выяснили, что у других приматов с возрастом появляются бета-амилоидные бляшки, но патологий, связанных с появлением нейрофибриллярных белков, исследователи у обезьян не выявили. Ученые обнаружили в мозге у приматов патологии, вызванные бета-амилоидные бляшками, и нейрофибриллярными клубками только однажды, когда изучали мозг престарелой самки шимпанзе, умершей от инсульта в возрасте 41 года.
Авторы нового исследования убедились, что это была не аномалия. Ученые исследовали мозги 20 шимпанзе возрастом от 37 до 62 лет, которые жили в зоопарках и питомниках и умерли своей смертью. Все они были по меркам шимпанзе весьма преклонного возраста. Продолжительность жизни этих обезьян в природе не превышает 55 лет, в неволе они могут жить дольше.
Ученые обнаружили в мозге у 13 обезьян бета-амилоидные бляшки, а в мозге четырех из них еще и нейрофибриллярные клубки. Исследователи замечают, что не исследовали поведенческие и когнитивные изменения у престарелых шимпанзе. Поэтому они не могут утверждать, что шимпанзе страдали от болезни Альгеймера. Но ученые уверены, что обнаружили единственный вид, за исключением человека, у которого проявились патологии, характерные для этого заболевания.
Сейчас методов лечения болезни Альгеймера не существует, но медики продолжают искать способы замедлить ее течение. Так, в прошлом году были опубликованы исследования экспериментальных препаратов, позволяющих замедлить прогрессирование болезни (1, 2). А исследователям из MIT удалось замедлить накопление бета-амилоидных бляшек в мозге мышей, воздействуя на них мигающим светом.
Он оказался высокоактивным лигандом рецептора иммунных клеток
Японские и нидерландские ученые обнаружили в клеточной стенке микобактерии лепры (Mycobacterium leprae) фенольный гликолипид-III (PGL-III), который ответственен за запуск иммунного ответа в зараженном организме. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале ACS Central Science, инициация иммунохимических реакций происходит за счет активации кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор), для которого PGL-III выступает крайне активным лигандом. Микобактерия лепры при попадании в организм человека может вызывать проказу, которая в основном поражает кожу, периферические нервы и глаза. В 2021 году зарегистрировано более 140 тысяч новых случаев проказы, в том числе от нее пострадали более девяти тысяч детей. Хотя проказу можно вылечить с помощью комплексной лекарственной терапии, она до сих пор приводит к инвалидизации и неизгладимым обезображиваниям людей в странах Африки и Азии. Считается, что тяжелые поражения моторной функции при проказе вызваны специфическим воспалением, однако его патогенез до сих пор плохо изучен. Важным антигеном, который отвечает за иммуногенность микобактерии лепры, считается фенольный гликолипид-I (PGL-I), который составляет до двух процентов массы бактериальных клеток. При этом PGL-I обладает мощным иммуносупрессивным действием, из-за которого M. leprae способна вызывать хроническую инфекцию. Однако окончательная роль подобных антигенов в развитии симптомов проказы изучена плохо. Чтобы исправить это положение, команда ученых под руководством Йерун Коде (Jeroen Codée) из Лейденского университета и Шо Ямасаки (Sho Yamasaki) из Университета Осаки исследовали потенциальные иммуноактивные компоненты в гликолипидной клеточной стенке M. leprae. Сначала ученые обнаружили, что липиды клеточной стенки микобактерии лепры активируют клетки миелоидного происхождения (макрофаги, нейтрофилы) с помощью кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор). По такому же пути их активировали липиды клеточной стенки M. tuberculosis и M. smegmatis. Затем ученые разделили липидные экстракты с помощью высокоэффективной тонкослойной хроматографии, чтобы охарактеризовать наиболее иммуноактивный компонент. Фракционирование с использованием разных комбинаций растворителей выявило липид, избирательно активирующий клеток, экспрессирующие Mincle-рецепторы. Как выяснилось с помощью матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF-MS) этот липид крайне похож на PGL-I, однако в нем отсутствует одна метильная группа в углеводной части. Поскольку в процессе биосинтеза PGL-I образуется несколько промежуточных продуктов, подобных PGL-I, ученые решили проанализировать этот путь, чтобы выяснить природу этого липида. После введения различных генов в экспериментальные модели M. marinum, ученые выделили несколько промежуточных продуктов биосинтеза PGL-I, среди которых выделялись PGL-II, так и PGL-III, которые были описаны ранее. Методом органического синтеза ученые создали чистые образцы PGL-I, II и III, чтобы проверить их активность взаимодействия с Mincle-рецептором. С помощью спектроскопия ядерного магнитного резонанса ученые выяснили, что тем самым липидом, специфически активно связывающимся с Mincle-рецептором и через него активирующим клетки иммунной системы был PGL-III. Это неожиданное открытие, поскольку ранее сообщалось о том, что лигандами этих рецепторов могут быть только моно- и дисахариды концы гликолипидов, однако PGL-III имеет трисахаридный углеводный конец. Дальнейшие анализы показали, что синтетический PGL-III проявлял намного бОльшую, чем PGL-I и -II, лигандную активность в отношении Mincle-рецепторов мыши и человека. Учитывая его низкую концентрацию и относительную активность, удельная активность PGL-III, по-видимому, достаточно высока. Синтетический PGL-III активировал первичные макрофаги с помощью Mincle-рецепторов, после чего они начинали вырабатывать провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли и интерлейкин-6. Кроме того, PGL-III индуцировал экспрессию NO-синтазы. То есть PGL-III микобактерии лепры выступает мощным иммуностимулирующим агентом, запускающим высвобождение провоспалительных цитокинов, будучи высокоактивным лигандом Mincle-рецепторов. В эксперименте с мышами с нокдауном генов, ответственных за экспрессию Mincle-рецепторов, заражение их микобактерией лепры приводило у них к значительной бактериальной нагрузке, что говорит о решающей роли Mincle-рецепторов в индукции иммунных реакций при проказе. Ученые считают, что метилтрансфераза, которая ответственна за метилирование PGL-III, может стать терапевтической мишенью при лечении проказы, поскольку ее ингибирование должно приводить к накоплению PGL-III и большему иммунному ответу организма. При этом будет снижаться концентрация PGL-I, которая провоцирует воспаление и считается фактором вирулентности. Считается, что проказа — болезнь человека. Однако в 2021 году зоологи описали случай проказы у диких шимпанзе. При этом с высокой вероятностью они заработали болезнь от мелких млекопитающих, а не от человека.