Раскрыт механизм появления психических расстройств при волчанке

Меченый интерферон-альфа в мозге (красный). Зеленым цветом отмечены клетки с активным интерферон-зависимым сигнальным каскадом.

Bialas et al / Nature 2017

Ученые из Медицинской школы Гарварда (США) и Университета Магдебурга (Германия) обнаружили, что воспаление, возникающее при аутоиммунных заболеваниях, в частности при волчанке, приводит к уничтожению контактов между нейронами в головном мозге. В результате у больных появляются психоневрологические симптомы, такие как тревожность, депрессия, судороги и нарушение когнитивных функций. Сигналом к уничтожению нервной ткани оказался интерферон первого типа, и блокирование его рецепторов в мозге успешно сняло неврологические симптомы у мышей. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Системная красная волчанка — заболевание, при котором организм начинает вырабатывать антитела против собственных клеток. Эти антитела обычно накапливаются в коже, суставах, почках и легких, что приводит к системному воспалению и поражению соответствующих органов. Три четверти больных волчанкой жалуются на сопутствующие неврологические симптомы, которые могут включать в себя депрессию, снижение когнитивных функций и даже, в редких случаях, судороги и психозы. Комплекс этих симптомов называют волчанкой центральной нервной системы (ЦНС).

Одним из биологических маркеров волчанки является повышенная выработка интерферонов I типа, которая наблюдается у 50-80 процентов больных. Интерфероны I типа — это специальные сигнальные молекулы, стимулирующие клетки иммунитета и усиливающие воспаление. Они связываются со своими рецепторами, которые обозначаются как INFAR. Такими рецепторами обладают и иммунные клетки головного мозга, которые называются микроглией. В ответ на стимуляцию интерфероном, микроглия начинает поглощать окружающие компоненты нервной ткани.

Эксперты заподозрили, что при волчанке периферический интерферон I проникает через гемато-энцефалический барьер в головной мозг, где активирует микроглию, вызывая ее избыточную активность. Для проверки этой гипотезы были взяты несколько линий модельных мышей с волчанкой, вызванной разными мутациями. Объединял этих мышей только повышенный уровень интерферона I и выраженные неврологические симптомы, а именно ухудшение способности проходить лабиринты и социальная агрессия.

У мышей с волчанкой и повышенным уровнем интерферона в мозгу действительно наблюдалась индукция мишеней интерферона и повышенная активность микроглии. У здоровых мышей введение интерферона вызывало схожий эффект. Более того, исследование посмертных препаратов мозга больных волчанкой ЦНС людей показало, что болезнь развивалась по похожему сценарию с поглощением микроглией нервной ткани.

Для того чтобы выяснить, что именно «поедает» микроглия, ученые выделили эти клетки из мозга и покрасили специфическими красителями к разным компонентам нервных клеток. Оказалось, что интерферон-активированные клетки микроглии предпочитают «поедать» синапсы, то есть контакты между нейронами. Поглощенные синаптические пузырьки внутри клеток микроглии были даже различимы под микроскопом. Таким образом, в мозге больных волчанкой нарушается взаимодействие между нейронами, внешним проявлением чего становятся разнообразные неврологические нарушения.

После того, как мышам ввели препарат, представляющий собой антитело против INFAR, то есть рецептора интерферона I, блокирующее этот рецептор, у животных снизился уровень молекулярных маркеров ответа на интерферон и нормализовалась активность микроглии. После лечения мыши стали вести себя так же, как здоровые. Таким образом, волчанка центральной нервной системы хорошо поддается лечению, по крайней мере, на мышиной модели.

Использованный в исследовании препарат (анифролумаб) в настоящее время заканчивает вторую фазу клинических испытаний как препарат против волчанки, однако, по иронии судьбы, все пациенты с неврологическими симптомами были из них исключены. Новое исследование наверняка заставит пересмотреть ожидаемый терапевтический эффект от препарата. Авторы работы надеются, что их исследование заставит обратить внимание и на пациентов с другими неврологическими заболеваниями. Было показано, что интерферон I вовлечен в развитие болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

В стандартном случае при лечении волчанки пациентам назначают кортикостероиды. Также мы писали об исследовании, в котором против аутоиммунных заболеваний помогли наночастицы углерода.

Дарья Спасская

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.