Новый антибиотик не позволит бактериям синтезировать РНК

Международная команда ученых под руководством Ричарда Эбрайта из Университета Ратгерса (Нью-Джерси, США) в сотрудничестве с итальянской биотехнологической компанией NAICONS выделила новый антибиотик из экстрактов почвенных микроорганизмов. Антибиотик, который назвали псевдоуридимицин, блокирует работу РНК-полимеразы, имитируя связывание с нуклеотидами – естественными субстратами фермента. Новое вещество показало свою эффективность, вылечив мышей, инфицированных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Работа с описанием исследования опубликована в журнале Cell.

Самые распространенные классы антибиотиков действуют в основном по двум механизмам – ингибирование синтеза бактериальной клеточной стенки (как пенициллин), или нарушение синтеза белка (как тетрациклин). Третья, пожалуй, менее обширная группа содержит вещества, так или иначе подавляющие синтез нуклеиновых кислот – ДНК и РНК. К этой группе и относится новое вещество, выделенное учеными из почвенных микроорганизмов. Оно связывается с РНК-полимеразой – белковым комплексом, который считывает информацию с ДНК и собирает из рибонуклеотидов матрицу для последующего синтеза белка. Похожим механизмом действия обладает антибиотик рифампицин.

Антибиотик был обнаружен путем проверки активности библиотеки из трех тысяч веществ, полученной в ходе предыдущей работы из актинобактерий и почвенных грибов. Исследователи целенаправленно искали препарат, который подавлял бы работу бактериальной РНК-полимеразы, но не полимеразы бактериофага SP6 – это означало бы его селективность именно против бактерий. Из всей библиотеки два препарата обладало указанной активностью, но химический анализ показал, что это одно и то же вещество. Оно представляет собой дипептид с пришитым остатком псевдоуридина, и получило название псевдоуридимицин (сокращенно ПУМ).

Ученые определили, что антибиотик препятствует включению в цепочку РНК уридинтрифосфата – одного из четырех строительных блоков, специфичного для РНК, но не ДНК. Рентгеноструктурный анализ комплекса полимеразы вместе с молекулой ПУМ показал, что антибиотик занимает место нуклеотида внутри РНК-полимеразы и связывает четыре очень консервативных аминокислотных остатка, которые есть у большинства бактерий, но которых нет в активном центре РНК-полимераз человека. Это значит, что спектр действия ПУМ очень широк, но при этом он должен быть безопасен для того, кто его принимает.

Устойчивость к антибиотикам часто может появиться за счет единственной мутации, которая препятствует связыванию антибиотика с его мишенью. Однако в случае с ПУМ, участок, с которым он связывается, слишком важен для бактерий, и мутации внутри него приводят к тому, что полимераза перестает работать. Конечно, это не значит, что устойчивость к нему вообще не вырабатывается – в эксперименте ученым удалось получить устойчивых бактерий, но с эффективностью на порядок ниже, чем к рифампицину.

Кроме того, помимо мутаций внутри мишени, бактерии могут справиться с антибиотиком и другими способами, например, научиться его разрушать или выкидывать из клетки, поэтому не стоит надеяться, что новый антибиотик станет панацеей. Тем не менее, пока он сработал в тесте против устойчивых к разным антибиотикам бактерий и вылечил мышей с перитонитом, вызванным заражением Streptococcus pyogenes.

Разработка новых активных веществ сейчас все чаще происходит путем рационального дизайна с использованием компьютерного моделирования. Таким образом можно получить вещество с заданными свойствами, к которому не существует природной устойчивости. Авторы работы однако, отмечают, что потенциал природных источников антибиотиков еще не исчерпан, о чем свидетельствует их находка.

Подробнее о том, какие антибиотики существуют, и как к ним вырабатывается устойчивость, можно прочитать в нашем материале. Кроме того, недавно мы писали о новой суперэффективной модификации ванкомицина – антибиотика «последней надежды».

Дарья Спасская