Машинное обучение ускорит поиск мишеней для лекарств
Канадские ученые применили методы машинного обучения для восстановления 3D-формы молекул белка из двухмерных изображений, полученных криомикроскопией. Высокое разрешение, точность и быстродействие нового метода обещают существенно упростить разработку средств для лекарственной терапии широкого диапазона болезней, включая онкологические заболевания и болезнь Альцгеймера. Описание работы опубликовано в журнале Nature Methods.
Одно из направлений современной медицины — таргетированная терапия, основанная на выявлении особенностей молекулярной патологии: лекарственный препарат находит нетипичные молекулы белка, связывается с ними и изменяет их форму, меняя поведение белка в организме. Идеальный препарат может связываться только со специфическими белками, форма которых обусловлена конкретной болезнью — таким образом можно избежать побочных эффектов, которые возникают при связывании препарата с другими белками в организме. Таким образом, разработка новых лекарственных препаратов напоминает сборку пазла: не зная трехмерную форму белка, задача становится практически не разрешимой.
Одним из многообещающих подходов восстановления трехмерной структуры белков основан на использовании микроскопических двухмерных изображений, полученных методом электронной криомикроскопии (крио-ЭМ). Этот метод использует электронные микроскопы для выполнения десятков тысяч снимков замороженных образцов белка под разными углами. После того, как получены двухмерные изображения, их нужно объединить в точную 3D-модель высокого разрешения.
Существующие методы позволяют выполнить эту задачу за несколько дней, а то и недель, с использованием кластера мощных компьютеров; при этом для их работы требуется исходная экспертная оценка молекулы, структуру которой нужно восстановить.
Новый подход основан на применении стохастического градиентного спуска (SGD), а также алгоритмов оптимизации на базе методов максимального правдоподобия и метода ветвей и границ. Набор методов машинного обучения объединен в программу cryoSPARC (cryo-EM Single-Particle Ab initio Reconstruction and Classification), которая работает на базе графических процессоров (GPU). Программа выполняет задачу определения структуры молекулы в течение нескольких часов или даже минут, а основное новшество метода заключается в том, что метод не требует предварительных экспертных знаний о структуре молекулы белка, что позволяет получать в том числе вполне неожиданные структуры макромолекул.
Стандартные методы градиентного спуска, применяемые для приближения трехмерных моделей, чувствительны к первоначальной инициализации: произвольная начальная картинка может привести к локальному минимуму функции ошибки, далекому от искомой 3D-модели, в то время как корректная инициализация приведет к корректной модели (глобальному минимуму) — поэтому важно иметь предварительную экспертную оценку искомой структуры. При этом классический подход использует все исходные двухмерные изображения на каждом шаге, что значительно замедляет процесс. Примененный в новой работе модифицированный метод стохастического градиентного спуска на каждой итерации использует некоторое произвольным образом выбранное подмножество начальных двухмерных изображений для аппроксимации 3D-модели; при каждой итерации метод использует градиенты, рассчитанные на основе случайного набора исходных изображений, что позволяет избежать застревания в локальном минимуме и обеспечить многократное обновление восстанавливаемой модели за один проход всего исходного набора двухмерных изображений.
Метод был протестирован на известных наборах данных для молекул рибосомы и протеасомы: полученные модели обеспечили разрешение около трех ангстремов (один ангстрем равен 10−10 метра), при этом модели были построены за два часа и 70 минут соответственно — в известных аналогах построение этих моделей занимает около 20 часов.
Ученые рассчитывают, что новый метод даст новаторский подход к изучению объектов структурной биологии и поможет в создании новых лекарств.
Надежда Бессонова
Его система управления автоматически находит оптимальные точки в воздушных потоках
Инженеры разработали алгоритм управления для беспилотников самолетного типа, который позволяет парить на восходящих воздушных потоках, расходуя в 150 раз меньше энергии, чем при активном полете с работающим двигателем. Алгоритм отслеживает и подстраивается под непрерывно изменяющиеся воздушные потоки, сохраняя высоту. Препринт доступен на arXiv.org. При поддержке Angie — первого российского веб-сервера Беспилотники самолетного типа более энергоэффективны, чем мультикоптеры. Благодаря крыльям они способны преодолевать большие дистанции и могут гораздо дольше находиться в воздухе. Причем эти параметры могут быть увеличены за счет парения — планирующего полета, в котором аппарат использует восходящие воздушные потоки для удержания в воздухе без использования тяги двигателей, аналогично тому, как это делают некоторые птицы. Группа инженеров под руководством Гвидо де Круна (Guido de Croon) из Делфтского технического университета разработала систему управления, которая позволяет беспилотникам самолетного типа без какой-либо предварительной информации о поле ветра самостоятельно находить оптимальные точки в восходящих воздушных потоках и использовать их для длительного парения с минимальным расходом энергии. В системе управления вместо обычного ПИД-регулятора используется метод инкрементальной нелинейной динамической инверсии, контролирующий угловое ускорение, подстраивая его под желаемые значения. Система управления может без изменения настроек работать и в режиме парения, и при полете с включенным двигателем во время поиска новых оптимальных точек в воздушных потоках или для компенсации резких порывов ветра. Для поиска оптимальных точек в поле ветра, в которых скорость снижения полностью компенсируется восходящим потоком воздуха, применяется алгоритм имитации отжига. Он случайно выбирает направления в пространстве пытаясь найти такую точку, в которой беспилотник может устойчиво лететь с минимально возможной тягой двигателя. Для тестов инженеры построили 3D-печатный прототип на основе модели радиоуправляемого самолета Eclipson model C. Он имеет размах крыла 1100 миллиметров и массу 716 грамм вместе с аккумуляторной батареей. В качестве полетного контроллера применяется Pixhawk 4. Помимо установленного под крылом и откалиброванного в аэродинамической трубе сенсора скорости, беспилотник имеет GPS-модуль для отслеживания положения во время полетов на открытом воздухе. В помещении применяется оптическая система Optitrack. Испытания проводились в аэродинамической трубе, возле которой установили наклонную рампу, для создания восходящего воздушного потока. Прототип запускали в воздушном потоке сначала на ручном управлении, после чего включали автопилот. Разработчики провели эксперименты двух типов. В первом они постепенно изменяли скорость воздушного потока от 8,5 до 9,8 метров в секунду при фиксированном угле наклона рампы. Во втором эксперименте скорость воздушного потока оставалась неизменной, зато менялся угол установки подиума. В обоих случаях алгоритм системы управления быстро находил в поле ветра точки, в которых мог поддерживать планирующий полет в течение более чем 25 минут, лишь изредка задействуя тягу двигателя в среднем лишь на 0,25 процента от максимальной, хотя при таких значениях воздушного потока для поддержания обычного полета требуется около 38 процентов. При изменении поля ветра из-за изменившегося угла наклона рампы или скорости воздушного потока алгоритм успешно находил и удерживал новое положение равновесия. В будущем инженеры планируют провести испытания на открытом воздухе. https://www.youtube.com/watch?v=b_YLoinHepo Американские инженеры и планетологи предложили использовать планер, способный длительное время держаться в воздухе за счет восходящих потоков и термиков, для изучения каньонов Марса. Предполагается, что такие аппараты с надувными разворачиваемыми крыльями могут стартовать с аэростата или дирижабля и затем планировать в атмосфере Марса от 20 минут до суток.