Серповидноклеточную анемию предложили лечить «раздуванием» эритроцитов

Американские ученые разработали систему скрининга деформации эритроцитов при серповидноклеточной анемии. С ее помощью они обнаружили, что вещества, увеличивающие объем клеток, предотвращают их деформацию. Результаты работы опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Серповидноклеточная анемия — это наследственное заболевание, обусловленное одиночной мутацией в гене бета-субъединицы гемоглобина (белковая часть гемоглобина состоит из двух альфа- и двух бета-субъединиц). Из-за этого дефектный гемоглобин (HbS), отдавая тканям кислород, полимеризуется с образованием волокон, которые деформируют эритроциты, придавая им серповидную форму. Такие эритроциты хуже проходят через мелкие сосуды, что приводит к образованию тромбов, а также быстрее разрушаются, из-за чего возникает анемия.

Единственное лекарство, применяемое сейчас при серповидноклеточной анемии, это гидроксимочевина. Она способствует синтезу младенческой (фетальной) формы гемоглобина, которая снижает концентрацию HbS и замедляет его полимеризацию, позволяя большему числу клеток проходить через микрососудистое русло. Однако гидроксимочевина действует не на все клетки, что ограничивает ее действенность. Кроме того, она обладает множеством побочных эффектов.

В поиске более совершенных лекарств сотрудники Национальных институтов здоровья США (NIH) разработали скрининговую систему, которая позволяет оценить время деформации эритроцитов и влияние на него различных веществ. Эта система представляет собой 96-луночный планшет для клеток, в котором HbS подвергается фотодиссоциации и поддерживается в лишенной кислорода (полимеризующейся) форме с помощью лазера. Регистрация деформации эритроцитов проводится автоматически.

С помощью этой системы ученые провели скрининг потенциальных лекарственных препаратов. Они обнаружили, что два ионофора — грамицидин А и монензин А — подавляют деформацию эритроцитов, увеличивая их объем и не давая HbS достичь критической для полимеризации концентрации. Потенциальным осложнением увеличения объема клеток может стать их разрушение (гемолиз), однако при минимально эффективной концентрации препаратов (менее 800 пикомоль на литр для грамицидина А и менее 10 наномоль на литр для монензина А) его не наблюдалось.

Также ученые использовали систему для проверки эффективности двух экспериментальных препаратов — AES-103 и GBT440, которые сейчас проходят клинические испытания при серповидноклеточной анемии. Предположительно они подавляют полимеризацию HbS за счет повышения его сродства к кислороду. Анализ показал, что этот механизм действия является единственным для AES-103 — в отсутствие кислорода это вещество не производило эффекта даже в концентрации три миллимоль на литр. GBT440 оказался эффективным в концентрации 30 микромоль на литр. Такая концентрация превышает терапевтическую, однако, по мнению исследователей, эффективность препарата можно повысить путем небольших модификаций его молекулы.

Недавно был разработан и испытан на мышах и человеческих клетках метод лечения серповидноклеточной анемии, основанный на технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 (подробнее о ней можно почитать здесь). Однако такое лечение даже в случае успеха клинических испытаний будет весьма дорогим и недоступным большинству пациентов.

Олег Лищук