Химики упростили синтез «детонатора» кислородного взрыва

Структурная формула (+)-форбола

Shuhei Kawamura et al. / Nature, 2016

Химики из Дании и США упростили полный синтез форбола — алкалоида кротона слабительного (Cróton tíglium). Исследователям удалось разработать схему синтеза всего в 19 препаративных стадий, в то время, как другим авторам требовалось для создания вещества от 40 до 52 шагов. Химики отмечают, что несмотря на то, что предложенный подход к синтезу еще не может заменить собой природный источник препарата, он может помочь в создании аналогов форбола, обладающих немного отличающейся от него структурой. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Форбол интересен для ученых рядом своих производных, в частности своим сложным эфиром с миристиновой кислотой. Это вещество используется для выращивания в лабораторных условиях макрофагов — одного из типов лейкоцитов, способного уничтожать посторонние бактерии. Несмотря на то, что в норме в тканях человека есть много макрофагов, выделить их оттуда очень сложно, поэтому молекулярные биологи как правило самостоятельно выращивают эти клетки, культивируя моноциты вместе с форболовыми эфирами. 

Еще одно необычное свойство производных форбола — способность вызывать в другом типе лейкоцитов, нейтрофилах, «кислородный взрыв». В результате сложной цепочки взаимодействий в клетке начинает резко производиться огромное количество супероксид-анионов. Эти активные частицы затем расходуются для уничтожения посторонних объектов, таких как, например, бактерии. Основной источник форбола для нужд биохимии — кротоновое масло, выделяемое из семян Cróton tíglium. Как правило, для экспериментов требуются совсем небольшие количества веществ, порядка сотых долей микрограмма.

Начиная с 1989 года химики предприняли четыре попытки синтеза форбола — две формальных (сам форбол не был получен, но был получен его предшественник, из которого известной последовательностью превращений можно получить целевое вещество) и два полных синтеза. Однако количество стадий синтеза во всех случаях превышало 40. Авторы новой работы нашли путь синтеза, сокращающий количество требуемых шагов до 19, при этом исходным соединением для синтеза был широкодоступный алкалоид (+)-3-карен, содержащийся, например, в эфирных маслах сосны. 

На первом этапе, с помощью шестистадийного процесса химики нарастили основной углеродный скелет соединения. Эта часть синтеза была отработана ранее — авторы использовали на этих стадиях 100-граммовые порции веществ. Следующий этап требовал введения в структуру молекулы функциональных заместителей. Ключевой проблемой, по словам ученых, было введение боковых гидроксильных (OH—) заместителей рядом с треугольником циклопропанового цикла. Для этого авторы мягко окисляли промежуточное вещество, в частности, используя органические перекиси. Эта стадия потребовала теоретического моделирования, предсказывающего какой из 19 атомов углеродного скелета окажется самым активным в реакции. В результате, введение обоих атомов кислорода потребовало временного размыкания циклопропанового цикла.

В результате химикам удалось получить 15 миллиграмм форбола — суммарный выход по последним 13 стадиям синтеза составил около половины процента. С помощью методов ядерного магнитного резонанса авторы подтвердили «правильную» ориентацию всех девяти асимметрических центров молекулы. Ученые отмечают, что хотя полученные количества не сопоставимы с выделяемыми из природного сырья, если потребность в производных форбола возрастет, синтез может быть масштабирован.

Владимир Королёв

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.