Обнаружен новый эпигенетический маркер мРНК

Американские и израильские исследователи обнаружили новый путь метилирования матричной РНК (мРНК), который служит эпигенетическим маркером, регулирующим экспрессию генов. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.

Речь идет о мРНК с аденозином, метилированным по атому азота в первом положении (N¹-метиладенозином, m¹А). Он необычен тем, что при нормальном рН имеет положительный заряд (остальные азотистые основания не заряжены) и не может образовывать комплементарные связи. Наличие m¹А было показано в транспортной РНК (тРНК), где он необходим для формирования правильной третичной структуры молекулы. В мРНК и ДНК такое метилирование наблюдалось под действием алкилирующих агентов и свидетельствовало о повреждении этих нуклеиновых кислот. Изучение m¹А затруднено, поскольку в щелочных условиях он путем перегруппировки Димрота преобразуется в широко распространенный эпигенетический маркер N⁶-метиладенозин (m⁶А).

Ученые из Чикаго, Тель-Авива и Рамат-Гана разработали метод стабилизации, который снижает уровень преобразования в m⁶А до менее чем 10 процентов. Они также использовали радиоактивную маркировку при проведении масс-спектрометрии, что позволило им провести количественный анализ m¹А во всей клетке и выяснить ее расположение в молекуле мРНК.

Оказалось, что, хотя m¹А встречается в разы меньше, чем m⁶А, он присутствует в тысячах транскриптов. Причем в большинстве молекул мРНК он встречается только в участках, богатых гуанином и цитозином и связанных с термодинамической стабильностью вторичной структуры макромолекулы. Дальнейший анализ показал, что доля содержащей m¹А мРНК коррелирует с уровнем экспрессии генов. Кроме того, такая мРНК отличается большим числом участков, инициирующих альтернативную трансляцию. В итоге метилированная мРНК производит в 1,7 раза больше белка, чем неметилированная.

Эксперименты на культурах клеток показали, что в различных стрессовых условиях уровень m¹А может меняться. То есть этот нуклеотид является динамической модификацией, играющей роль в ответе на стресс и клеточные сигнальные процессы.

Полученные данные позволяют предположить, что m¹А может являться как следствием повреждения мРНК алкилирующими агентами, так и полезным эпигенетическим маркером в зависимости от его расположения в молекуле, отмечают стэнфордские химики Анна Кетрис (Anna Kietrys) и Эрик Кул (Eric Kool), не принимавшие участия в исследовании.

Эпигенетическая регуляция фенотипа не затрагивает нуклеотидные последовательности генов, влияя лишь на их экспрессию. Она может происходить путем метилирования нуклеиновых кислот, модификации белков-гистонов и некоторыми другими способами.

Олег Лищук