Сбитые самолеты помогли предсказать мишени противораковых лекарств

Аналогия концепции Вальда для самолетов и для ракового генома.

Изображение: Mikhail Pyatnitskiy et al., PLOS ONE, 2015

Ученые из московского Института биомедицинской химии предложили новый подход к противоопухолевой терапии, в рамках которого мишенями противоракового воздействия выступают гены с малым, а не с большим количеством мутаций. Статья опубликована в журнале PLOS One.

Предложенный подход основан на обнаружении генов или белков, необходимых для выживания злокачественной опухоли. Стратегия построена по аналогии с известной работой американского математика Абрахама Вальда, который во время Второй мировой войны изучал самолеты, возвращавшиеся с боевых вылетов, чтоб выяснить, какие части фюзеляжа нужно защитить дополнительной броней.

Вальд рекомендовал установить защиту на те участки, на которых обнаруживалось не больше всего, а меньше всего пробоин: самолеты, получившие повреждения в этих местах, выходили из строя и не возвращались, тем самым выпадая из анализа. Работа Вальда иллюстрирует систематическую ошибку выжившего (sirvival bias) — логическую ошибку, при которой в анализ включаются данные только по группе «выживших», а данные от группы «погибших» игнорируются, оставаясь невидимыми для анализа.

В статье раковый геном рассматривается аналогично поверхности самолета, а соматические мутации, возникающие в опухолевых клетках, — как повреждения на этой поверхности. По аналогии с работой Вальда авторы предположили, что гены, необходимые для выживания опухолевых клеток, несут меньше мутаций с высокой значимостью (то есть сильно нарушающих функционирование белков, которые они кодируют), чем те же гены в нормальных клетках. Такие гены с низким числом мутаций могут быть необходимы для выживания раковых клеток, поскольку клетки с мутациями в этих генах погибают и не попадают в поле зрения ученых.

Для проверки гипотезы авторы проанализировали данные о соматических мутациях в клетках меланомы из Атласа ракового генома и данные о полиморфизмах в здоровых клетках из проекта 1000 геномов. Цель анализа заключалась в поиске белок-кодирующих генов, соответствующих следующим критериям: экспрессия в меланоцитах, преобладание количества синонимичных замен над количеством несинонимичных (как мера действия отрицательного, или очищающего, отбора) и низкая частота мутаций в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.

В результате анализа был найден 91 ген, кодирующий белки, необходимые для выживания меланомы. Дальнейший анализ показал, что среди них много белков, ассоциированных с клеточной мембраной и поверхностью клетки. Это может быть следствием отрицательного отбора неоантигенов (опухолевых антигенов), вызванногого давлением иммунной системы, которая убивает раковые клетки, несущие слишком сильно мутированные (и потому более заметные для иммуной системы) мембранные белки.

Также среди обнаруженных белков оказалось много рецепторов самофоринов — белков, участвующих в сигнальных процессах аксонального наведения и важных для роста тканей. Ранее было показано, что семафорины играют важную роль в развитии опухоли, подавляя или, наоборот, стимулируя ее рост. Наконец, среди необходимых для выживания опухоли белков были найдены рецепторы цитокинов CCR5 и CXCR1. Ранее важность обоих рецепторов для роста и метастазирования меланомы была показана в других исследованиях.

Предложенная стратегия представляет собой альтернативу традиционному подходу к анализу ракового генома, который основан на поиске генов, сильнее мутированных в опухолевых клетках по сравнению с нормальными. Такой подход позволяет находить драйверные гены, запускающие рост опухоли за счет накопления в них мутаций. Однако не все драйверные гены могут служить мишенями для противораковой терапии, поскольку многие виды злокачественных опухолей развиваются в основном результате отключения опухолевых супрессоров. 

Описанная стратегия позволит использовать в качестве мишеней портивораковой терапии не те гены, благодаря которым опухоль растет, а те, без которых она не может выжить. Чтобы проверить этот подход, ученые намерены экспериментально оценить выживаемость опухолей при блокировании обнаруженных генов in vitro и in vivo.

Софья Долотовская

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.