Отфильтровать смерть

Большинство инфекционных болезней, сопровождавших человечество с древнейших времен, отступили: благодаря вакцинации, антибиотикам и санитарии медицина научилась предотвращать инфекции и контролировать эпидемии. Впочем, есть среди них и то, что пережило медицинские революции. Сепсис, известный врачам со времен Гиппократа, по-прежнему остается одной из ведущих причин смерти в мире: даже в условиях хорошо оснащенной реанимации летальность при тяжелых формах сепсиса достигает 30–50 процентов. История борьбы с сепсисом — это история пустых надежд. За последние десятилетия множество перспективных препаратов провалились в клинических испытаниях, а прорывные протоколы интенсивной терапии подверглись пересмотру или отмене. Так есть ли надежда избавиться от «гниения крови»?

Лавина воспаления

Как причину смерти сепсис выделяли еще древние греки: от них он и получил свое имя, «сепо» (σηπω), или «гнию». Античные ученые заметили, что сепсис чаще всего развивается при ранениях или родах. Однако то, что ключевую роль играет не ранение или родоразрешение само по себе, а развившаяся на их фоне инфекция, стало ясно только в XIX веке. Долгое время исследования сепсиса шли вслепую. Так, венгерский акушер Игнац Земмельвейс методично проверял различные гипотезы, но ключевая догадка пришла к нему в 1847 году после трагической смерти его друга, профессора Якоба Коллечки: тот случайно порезал палец во время вскрытия и вскоре умер от сепсиса. Земмельвейс предположил, что врачи и студенты, приходившие в родильное отделение сразу после работы в анатомическом театре, переносят на руках некие «трупные частицы», которые и вызывают болезнь у рожениц. Связав частицы с трупным запахом, он тестировал различные дезодорирующие средства — и так постепенно, вещество за веществом, пришел к использованию хлорной извести. Он заметил, что обработка рук раствором хлорной известью резко снижала смертность рожениц от «родильной горячки», одной из форм сепсиса. 

Очевидные сейчас меры антисептической обработки для современников Земмельвейса были крайне неортодоксальны, и, несмотря на заметное снижение материнской смертности, его идеи не нашли большого числа последователей: напротив, они были приняты в штыки, а Земмельвейс подвергался насмешкам. Но одновременно с ним концепция антисептики начала распространяться в хирургии благодаря работам другого врача, Джозефа Листера, который предложил обрабатывать раны и инструменты карболовой кислотой: он уже вдохновлялся идеями Пастера и прицельно искал агент, способный уничтожить микробы. Заметив, что креозот, предшественник карболовой кислоты, используют для обеззараживания сточных вод, он решил применить ее и для обеззараживания ран. Его история была уже гораздо счастливее: по крайней мере Листер застал практический триумф своей идеи при жизни. 

Однако оба эти открытия XIX века были похожи на счастливую догадку: и Земмельвейс, и Листер видели результат антисептической обработки — снижение смертности — но не до конца понимали причину эффекта. То есть знать, от чего умер человек, еще не означало понимать, почему именно он умер.

Несмотря на открытия Лестера и Земмельвейса, наука довольно долго не подходила к терапии сепсиса комплексно. Становление микробиологии и понимание связи между инфекцией и бактерией наконец-то позволило медицине показать, что сепсис провоцирует бактериальная инфекция. Поэтому, когда в середине XX века появились антибиотики, казалось, что проблема сепсиса вот-вот решится окончательно. Инфекцию можно уничтожить, значит, и сепсис должен был исчезнуть. Но реальность оказалась сложнее: сепсис до сих пор не собирается сдавать позиции. По оценкам журнала Lancet, в год от него погибает больше 20 миллионов человек.

Один из наиболее изученных механизмов сепсиса связан с гибелью бактерий: когда клетки разрушаются, в кровь массово попадает (ЛПС), или эндотоксин. Для иммунной системы это становится тревожным сигналом, требующим незамедлительного ответа — им становится чрезмерная воспалительная реакция.

В кровь выбрасываются провоспалительные молекулы: преимущественно фактор некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Избыточная продукция цитокинов запускает воспалительную реакцию, в которую вовлекается система комплемента. Одновременно нарушается нормальная работа каскада свертывания крови: антикоагулянтов становится меньше, что приводит к образованию тромбов.

Дальше воспалительная лавина набирает обороты и начинается цитокиновый шторм: цитокины стимулируют выработку оксида азота, из-за чего расширяются сосуды и падает артериальное давление. Сердечно-сосудистая система начинает сбоить, а вслед за ней нарушается и работа большинства органов. При худшем сценарии развивается септический шок: давление падает до критических низких значений, а органы начинают отказывать.

Зачастую, исчерпав свои возможности, иммунная система впадает в другую крайность — и тогда подавление иммунного ответа делает организм уязвимым даже к пустяковым инфекциям. В результате пациенты, пережившие острую фазу сепсиса, зачастую умирают от вторичных инфекций.

Кроме того, при тяжелом сепсисе организм попадает в своеобразную ловушку: воспаление приводит к формированию тромбов, а те нарушают кровоснабжение органов и усугубляют воспаление. Можно ли разорвать этот порочный круг и остановить воспалительную лавину до того, как она убьет тело?

Борьба изнутри

Так как одно из главных звеньев сепсиса — аномальная свертываемость крови, среди первых кандидатов на роль спасителя оказался препарат активированного протеина C, основного антикоагулянта крови под торговым названием Xigris. В теории препарат действовал сразу по нескольким направлениям:

• тормозил систему свертывания крови, предотвращая появление микротромбов и усиливая процесс растворения тромбов;
• подавлял работу белка NF-κB — одного из главных регуляторов воспаления; что защищало эндотелий сосудов от повреждения. 

В 2001 году Xigris одобрили в США и Европе по результатам исследования PROWESS, показавшего снижение 28-дневной смертности (несмотря на повышенный риск внутренних кровотечений). Однако результаты последующих клинических испытаний оказались разочаровывающими. Более позднее исследование PROWESS‑SHOCK не подтвердило снижения смертности, и в 2011 году препарат был добровольно снят производителем с рынка.

Xigris был не единственной попыткой создать лекарство от сепсиса: десятки других препаратов также провалились на поздних стадиях испытаний. Так, перспективной казалась и идея вводить в кровь не протеин С, а эндотоксиновые антитела, которые были бы способны связать и нейтрализовать липополисахарид. Во многом они повторили судьбу Xigris: ранние исследования показали снижение смертности, а последующие подтвердить этот эффект не могли. 

Подход с введением в кровь антисептического агента оказался тупиковым. Индустрия начала искать другой путь: что, если не добавлять в кровь нейтрализующие молекулы, а, напротив, удалять из нее повреждающие вещества? Так появилась концепция экстракорпорального очищения, при котором кровь пациента пропускают через своеобразный фильтр. Правда, оставалось неясным, что отсеивать.

Точечная уборка 

Одной из первых этим вопросом занялась японская корпорация Toray Industries. Их идея была простой: если ключевым триггером сепсиса является ЛПС бактерий, значит именно его и нужно удалять. Так появился Toraymyxin — первая система фильтрования септической крови.

Основой Toraymyxin стал иммобилизованный полимиксин B, способный связать ЛПС. Система была одобрена в Японии уже в 1990-х, а затем начала применяться в Европе и Азии. Toraymyxin использовался достаточно широко: десятки тысяч процедур и большое количество небольших публикаций, описывающих улучшение клинической картины.

Правда, когда дело дошло до проведения крупных международных рандомизированных испытаний, результаты оказались неоднозначными. В одном из наиболее масштабных исследований, EUPHRATES, значимого улучшения состояния пациентов или снижения смертности обнаружить не удалось. 

Проанализировав результаты EUPHRATES, исследователи предположили, что гемосорбция может быть эффективна лишь у определенной группы больных — тех, у кого уровень ЛПС уже повышен, но критическая стадия необратимых повреждений еще не наступила. Именно эта идея легла в основу испытания TIGRIS, опубликованного в 2018 году. На этот раз исследование фокусировалось на пациентах с умеренной концентрацией ЛПС. В этой выборке Toraymyxin наконец продемонстрировал успех, показав снижение смертности как на 28, так и на 90 день.

Столь противоречивые данные — наличие успешных малых испытаний на фоне провала крупных исследований — подсветили фундаментальную проблему: сепсис не является единым заболеванием. Это крайне гетерогенная категория состояний: как в онкологии не существует рака как одной болезни, а есть множество различных видов опухолей, требующих разных подходов к лечению, так и сепсис у разных пациентов развивается по-разному. Поэтому, вероятно, неудачи ранних испытаний были связаны с тем, что в них включали слишком разнородные группы, с разными фенотипами и механизмами развития сепсиса. А значит, для разных типов сепсиса, скорее всего, нужны специфические терапевтические стратегии. Ключевой проблемой оказалась идентификация тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на гемосорбцию, и здесь на первый план вышли биомаркеры. Например, анализ активности эндотоксина: так можно понять уровень эндотоксина у конкретного пациента, и спрогнозировать терапевтический эффект гемосорбции.

Но может, если доработать связывающий агент, удастся сделать более универсальное лекарство?

Генеральная уборка

Если разработчики Toraymyxin охотились только за ЛПС, то следующая группа исследователей подошла к проблеме шире. Идея ученых из другой компании, CytoSorbents Corporation, была амбициознее: найти нечто, что объединяет все молекулярно-клеточные каскады, приводящие пациента к гибели от сепсиса. Они разработали картридж CytoSorb — собранный из мономеров полимер с большим количеством пор, способных захватить молекулы среднего размера.

CytoSorb удалял широкий спектр молекул, независимо от их природы — все то, что попадает в диапазон молекулярной массы (приблизительно до 60 килодальтонов): цитокины, медиаторы воспаления, хемокины, некоторые токсические молекулы. Более крупные молекулы, например, иммуноглобулины, при этом в фильтре не задерживались.

Первые клинические кейсы с CytoSorb выглядели многообещающе: небольшие исследования и описания клинических случаев показывали снижение уровня цитокинов и кратковременное улучшение . Но результаты последующих рандомизированных контролируемых испытаний оказались гораздо менее оптимистичными. Ни одно из трех крупных исследований (раз, два, три) не показало значимой пользы для пациентов с сепсисом. В некоторых исследованиях отмечалось временное снижение потребности в , но это не приводило ни к устойчивому улучшению состояния, ни к сокращению пребывания в реанимации.

Современные рекомендации по лечению сепсиса, в частности Surviving Sepsis Campaign, запущенная в 2002 году как инициатива Европейского общества медицины интенсивной терапии, так и не включили гемосорбцию цитокинов в свои рекомендации из-за недостаточной доказательной базы. А в Германии, например, этот метод и вовсе рекомендуют не использовать.

Вероятно, причина ограниченной эффективности гемосорбции кроется не только в гетерогенности заболевания, но и в самой природе сепсиса. Это не просто накопление ЛПС в крови, а сложное нарушение работы иммунной системы. Цитокины в крови скорее отражают уже запущенный процесс, чем являются его первопричиной. Кроме того, метод неселективен: вместе с потенциально вредными молекулами могут удаляться полезные вещества и лекарства. 

Попытка удалять только цитокины оказалась не очень успешной, и сейчас экстракорпоральная терапия сепсиса в основном крутится вокруг двух столпов: персонализированной терапии, при которой врач заранее учитывает эндотоксиновую нагрузку пациента и прогнозирует его ответ на лечение, и еще одного типа гемосорбции — мультимодального, при котором одновременно удаляется несколько типов вредных молекул.

Под подозрением все

Концепцию мультимодальной экстракорпоральной терапии реализовала российская компания «Эфферон» и американская компания Baxter. «Эфферон» делает пористую полимерную матрицу из сверхсшитого полистирола, сорбирующую цитокины, а закрепленные на поверхности матрицы лиганды связывают ЛПС. Она выигрывает у простой абсорбции ЛПС, потому что работает также и с цитокинами, и превосходит неселективный фильтр, так как помимо цитокинов улавливает еще и ЛПС. 

Такой подход оказался эффективнее: в рандомизированном исследовании «Эфферон», опубликованном в 2023 году, длительность септического шока в группе гемосорбции была меньше, пациентов скорее отлучали от аппаратов искусственной вентиляции легких, а органная функция восстанавливалась быстрее, по сравнению с контрольной группой. Даже 3-дневная смертность снизилась: 13 процентов в группе гемосорбции против 40 процентов в контроле. В 2024 году изучали эффективность мультимодальной гемосорбции у детей и новорожденных: в группе гемосорбции полиорганная недостаточность была выражена меньше, а воспалительные маркеры снижались заметнее. 28-дневная смертность тоже снизилась: девять процентов в группе гемосорбции против 35 процентов в контроле.

Крупные исследования и метаанализы эффективности мультимодальной мембраны oXris от Baxster дают любопытную картину. С одной стороны, систематические обзоры указывают на потенциальное снижение краткосрочной смертности и улучшение гемодинамики за счет снижения потребности в вазопрессорах. С другой стороны, эти же обзоры не находят убедительных доказательств влияния на общую госпитальную смертность, а качество включенных в них исследований часто оценивается как низкое. 

Несмотря на пока что ограниченное количество данных клинических исследований, в клинических рекомендациях мультимодальный подход уже появился: в немецких рекомендациях по терапевтическому аферезу он прямо выделен в отдельный подраздел «Одновременная эндотоксин-цитокиновая гемосорбция». Но возникает резонный вопрос: почему удаление только ЛПС или только цитокинов не давало устойчивого эффекта, а их сочетание, кажется, работает лучше?

Одно из объяснений состоит в том, что воспаление поддерживается несколькими взаимосвязанными механизмами. ЛПС запускает реакцию, а цитокины затем поддерживают и усиливают ее. Если убрать лишь один элемент, система продолжает работать за счет остальных, по инерции. Если убрать оба компонента, то система перестает раскручиваться. Заметным недостатком мультимодальной очистки крови остается неселективность: вместе с медиаторами воспаления из крови отфильтровываются и полезные участники иммунной регуляции. 

Другое объяснение эффективности связано с динамикой сепсиса: на разных стадиях заболевания доминируют разные процессы, а мультимодальный фильтр не требует точного попадания в конкретный момент времени.

Раздуваем пожар

В последние годы в терапии сепсиса наметился и диаметрально противоположный тренд. Помимо фазы гипервоспаления, критически важную роль играет последующая фаза иммуносупрессии — отсюда идея не «гасить» гипервоспаление, а, напротив, стимулировать иммунный ответ. 

В недавнем исследовании 2025 года ImmunoSep пациентов с тяжелым сепсис-ассоциированным иммунопараличом лечили интерфероном-гамма, действующим как активатор воспаления. На основе анализов биомаркеров исследователи разделяют больных на группы: тех, у кого преобладает синдром, подобный активации макрофагов , и тех, кто страдает от иммунопаралича, причем таких пациентов почти половина. Пациенты с MALS и иммунопараличом представляют собой два противоположных состояния иммунного ответа при сепсисе. У первых иммунная система гиперактивна и вызывает сильнейшее воспаление, в то время как у пациентов с иммунопараличом иммунный ответ, напротив, опасно ослаблен.

Результаты показали, что у пациентов из второй группы активация иммунного ответа интерфероном позволяет снизить тяжесть полиорганной дисфункции. То, что для некоторых людей эффективной оказывается активация, а не подавление воспаления, наглядно подтверждает, что сепсис — крайне неоднородное состояние; единого пути его развития нет. 

Сложносочиненная система

Если собрать историю борьбы с сепсисом воедино, получится история постепенного усложнения картины. Сначала медицина искала одного виновника, пыталась подавить его антибиотиками, антикоагулянтами и антителами. Чуть позже первопричину сепсиса попытались отфильтровать из крови, но оказалось, что ключевых участников воспалительного каскада гораздо больше, чем один липополисахарид. Затем удалось показать, что для эффективности лечения зачастую необходимо попасть в правильный момент развития сепсиса, или, вместо подавления иммунитета, напротив, его простимулировать. Кроме того, оказалось, сепсис у разных пациентов развивается по-разному, и если для кого-то механическое удаление ЛПС не сработает, то для другого пациента оно станет спасением. Для разных пациентов могут потребоваться разные стратегии лечения, и именно поэтому все попытки создать универсальную таблетку или универсальный фильтр проваливались.

Пытаясь искоренить сепсис, ученые выяснили, что это не одна молекула, не один механизм, не единая симптоматика и даже не единый сценарий развития, а сложная динамическая система с множеством обратных связей. Поэтому новые подходы к лечению пусть и не избавили мир от смертоносного сепсиса, но по крайней мере успешно проверили, какие узлы в этой системе критичны. А значит, избавление от сепсиса — не безнадежная затея.