Больше не ешь

В 2017 году у людей появилась возможность резко сбросить вес без строгих диет и изнуряющих тренировок. Правда, не у всех — препарат полагался только пациентам с диабетом второго типа. В 2021-м FDA разрешило его применять и просто при ожирении — после чего его взялись проверять на себе американские инфлюэнсеры и звезды, а врачи начали выяснять, нет ли от него других положительных эффектов, не заявленных производителем. Результат оказался настолько впечатляющим, что к весне 2023-го лекарство раскупили, и его перестало хватать для самих пациентов с диабетом. А компания Novo Nordisk приостановила рекламу своего препарата — чтобы дополнительно не подогревать спрос.

Возникший интерес легко объяснить: ожирение — общемировая проблема. ВОЗ признала его эпидемией еще в 1997 году, и с тех пор подверженных ему людей стало только больше. Прогнозы ученых неутешительны: к 2025 году в мире страдать ожирением будет примерно каждый пятый. Причем в развитых государствах этот показатель будет гораздо выше.

Ожирение часто тянет за собой и другие заболевания. По крайней мере, им страдают 80 процентов пациентов с сахарным диабетом второго типа. У людей с ожирением вдвое выше риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а средняя продолжительность жизни — на 9,44 года меньше. В абсолютных числах угроза выглядит еще более внушительно — европейский сегмент ВОЗ называет ожирение причиной 1,2 миллиона смертей в год (это 13 процентов от общего количества европейских смертей).

Что с этим делать — не очень понятно, отчасти потому, что у ожирения множество причин. Оно зависит и от наследственной предрасположенности, и от окружающей среды. Свою роль могут сыграть и эндокринные нарушения, однако чаще всего дело в отношениях человека с едой. В конечном счете, чтобы организм увеличил свою массу, он должен получать больше калорий, чем он тратит.

Решение отправить человека на поиски еды принимает пищевой центр в гипоталамусе, с опорой на сигналы из желудочно-кишечного тракта и состав крови. Пониженное содержание в крови питательных веществ (так называемая «голодная кровь») — сильный раздражитель для нейронов гипоталамуса. Кроме того, на них действует гормон грелин, который синтезируется главным образом в желудке. Он накапливается перед приемом пищи и постепенно исчезает после него и таким образом стимулирует чувство голода. Принимая сигнал от гормонов желудка и обрабатывая информацию о химическом составе крови, гипоталамус тормозит пищевые депо (печень и жировую клетчатку), чтобы те перестали расходовать питательные вещества. А заодно отправляет сигналы в кору больших полушарий — и начинается голод.

Когда в организм поступает пища, первым об этом узнает кишечник и выделяет серотонин. Потом другие органы присоединяются к нему, выделяя адреналин, норадреналин и дофамин. Вместе они доплывают до гипоталамуса, тормозят центр голода — и аппетит угасает.

Раз механизм известен, то можно попробовать эту цепь разомкнуть — чтобы подавить аппетит и, в конечном счете, победить ожирение. Вопрос только в том, можно ли сделать это безопасно для организма и не помешать работе других цепей.

Давайте срежем

В середине XX века врачи предложили первый подход к борьбе с перееданием, не связанный с диетами: разорвать цепочку передачи сигнала на самом раннем этапе, в желудке — ведь именно там пища проводит больше всего времени, около 6–8 часов. Вопрос должен был решиться радикально, то есть хирургически: врач с помощью лапароскопии удаляет большую часть желудка, оставляя около 80 миллилитров вместо обычных 500. В таком скромном объеме пищевой комок задерживается ненадолго — и быстрее попадает в тонкий кишечник, где начинается основная стадия пищеварения, а питательные вещества быстрее оказываются в крови. К тому же, усеченный желудок выделяет меньше грелина — а значит, человек испытывает не такой сильный голод.

Эта процедура — бариатрическая операция — действительно помогает похудеть: в среднем пациенты избавляются от 30 процентов массы тела. Но воспользоваться этим методом может не каждый. Количество квот на такие операции очень невелико, и их выделяют лишь самым тяжелым пациентам — причем только с развившимся сахарным диабетом второго типа. Кроме того, хоть операция и выполняется малоинвазивными методами, она все же несет в себе определенные риски, главным образом со стороны выделительной системы. Дело в том, что в желудке живут бактерии, которые утилизируют соли щавелевой кислоты (оксалаты). После операции это бремя ложится на кишечник, который справляется с задачей гораздо хуже желудка полноценных размеров — там нужных бактерий значительно меньше, — что способствует образованию камней в почках.

Поэтому во второй половине XX века ученые нацелились на другое звено в цепочке — нейромедиаторы, посредством которых кишечник коммуницирует с мозгом.

Первый класс препаратов от ожирения должен был действовать на серотонинергическую систему. Например, «Фен-фен» (действующие вещества фенфлурамин и фентермин) представлял собой ингибитор обратного захвата этого медиатора. Быстрое повышение внеклеточных концентраций серотонина действительно приводит к резкому снижению аппетита и на первый взгляд кажется отличным решением вопроса. Однако проблема здесь заключалась в том, что препарат не обладал селективным эффектом и приводил также к высвобождению норадреналина и дофамина — и потому вызывал сильное привыкание.

Помимо этого, в надзорные органы потекли сообщения о легочной гипертензии и патологиях сердечного клапана у принимавших «Фен-фен». Оказалось, что серотонин вызывает разрастание гладкой мускулатуры в сосудах легких, поэтому сосуды сужаются, а давление растет. Начиная с 1997 года препарат начали запрещать в разных странах. В США похожая участь постигла и его более современную модификацию — сибутрамин, хотя в России его применяют и до сих пор.

Были и другие препараты, которые должны были изменять баланс нейромедиаторов и тем самым блокировать аппетит, — но их все отозвали из-за агрессивных побочных эффектов. Похожие на амфетамины вещества, которые ученые пытались приспособить для терапии, действовали сразу на все зависимые от серотонина органы и ткани, и было непонятно, как ограничить их работу одним только гипоталамусом. Но поиски средства от ожирения не прекращались, поскольку эпидемиологический прогноз ВОЗ оставался неблагополучным.

И только в ХХI веке у пациентов с ожирением снова появилась надежда. Препарат «Оземпик» от датской фармацевтической компании Novo Nordisk оказался хорошим средством для похудения. Хотя его создатели решали совсем другую задачу: они пытались справиться с сахарным диабетом второго типа с помощью гормонов кишечника.

Укрощение инкретинов

Еще в начале прошлого века ученые заметили странный факт: при пероральном приеме глюкозы в организме человека синтезируется на 70 процентов больше инсулина, чем если вводить ее внутривенно. Причем уровень сахара в крови в обоих случаях одинаковый. Это явление назвали инкретиновым эффектом — потому что исследователи предположили, что кишечник производит какие-то вещества (инкретины), способные повлиять на выработку инсулина. В 70-ых их, наконец, нашли: это глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Инкретины могли бы помочь людям с диабетом второго типа. Они страдают от того, что их ткани плохо реагируют на инсулин (это называют инсулинорезистентностью) и захватывают мало глюкозы из крови. В ответ на это поджелудочная железа выделяет еще больше инсулина, чтобы все-таки заставить клетки жировой ткани поглотить глюкозу и превратить ее в жир. Но это не помогает: жировая ткань разрастается, воспаляется и начинает хуже реагировать на инсулин. Тогда поджелудочная железа выделяет его еще больше — пока ее собственные клетки не изнашиваются и не приходят в негодность. После этого инсулина становится даже меньше, чем нужно. Инкретины же не только повышают уровень инсулина в крови, но и повышают сродство рецепторов на клетках жировой ткани к инсулину. А еще ингибируют глюкагон, который заставляет печень выделять глюкозу в кровь.

Но на протяжении нескольких десятилетий фармакологам никак не удавалось подчинить себе инкретины. Дело в том, что в активной форме внутри нашего организма они живут недолго — их расщепляет специальный фермент крови, чтобы инсулина не производилось слишком много. ГПП-1 полностью разрушается спустя всего полторы минуты после внутривенного введения. ГИП живет около шести минут. Если вводить их подкожно, это время увеличивается до полутора часов, но этого все равно недостаточно — пациенту пришлось бы вводить себе препарат при каждом приеме пищи, совсем как с инсулином.

Специалисты из Novo Nordisk создали искусственный гормон (агонист рецепторов природного ГПП-1) и придумали, как его стабилизировать. Для этого ученые использовали распространенный в организме белок альбумин. Он служит для транспорта веществ по крови, а потому хорошо связывается с молекулами различной химической природы. Ученые взяли множество мелких молекул сывороточного альбумина крови и использовали их как фиксатор для искусственного аналога ГПП-1. Добавив в формулу своего препарата хвост из жирных кислот, Novo Nordisk добились нужного эффекта — агонисты гормона стали непрерывно работать в организме пациента на протяжении целой недели после однократного введения.

Инкретин действительно оказался хорошим средством от диабета: в экспериментальной группе устойчивость жировой ткани к инсулину снизилась на 46 процентов при невыраженных побочных эффектах. Лекарство Novo Nordisk, которое назвали семаглутидом, получило одобрение со стороны надзорных органов в 2017 году как антидиабетическое средство под торговой маркой «Оземпик». Но тут авторы разработки столкнулись с неожиданным эффектом — участники клинических испытаний стали массово сообщать о значительном снижении аппетита и потере веса.

Где здесь подвох

Люди, которые лечатся от диабета второго типа, вообще часто худеют — хотя бы потому, что клетки в их тканях быстрее разбирают глюкозу из крови, и она не превращается в жир. Но, как оказалось, у инкретинов есть дополнительный эффект: они снижают скорость, с которой пища мигрирует из желудка в кишечник. А также действуют на пищевые центры гипоталамуса, уменьшая чувство голода. Причем это работает даже вне связи с чувствительностью к инсулину. Пациенты с ожирением, но без диабета, за 20 недель клинического испытания «Оземпика» потеряли в среднем 15 процентов массы тела — в то время как другие препараты помогали сбросить около 3–5 процентов. И уже в 2021 году фармкомпания выпустила на рынок «Вегови» (Wegovy) — препарат на основе того же семаглутида, но в другой дозировке, и ориентированный именно на терапию ожирения.

Осталось выяснить: насколько это безопасно? Все предыдущие препараты от ожирения лишились своей популярности из-за побочных эффектов. Они должны быть и у семаглутида — потому что если у препарата совсем нет побочных эффектов, то это, как правило, означает, что в нем нет и действующего вещества (о том, откуда берутся побочные эффекты, читайте в тексте «Сопутствующие лечению»). В клинических испытаниях лекарства, действительно, появились некоторые нежелательные явления, преимущественно со стороны пищеварения. У 50–80 процентов людей, по разным оценкам, возникали рвота, диарея и общее желудочно-кишечное расстройство. Врачи отнесли их к эффектам средней и легкой силы. И все они быстро проходили, как только люди переставали принимать препарат.

Некоторые ученые забеспокоились: не может ли семаглутид вызывать панкреатит? Беспокойство небезосновательно — если поджелудочная железа и без того истощена, а лекарство заставляет ее производить дополнительный инсулин, то она может воспалиться. И в одном из исследований 2021 года панкреатит действительно развился у 2,2 процента людей, которые долго получали агонисты рецепторов ГПП-1. А годом позднее другой коллектив авторов описал клинический случай острого заболевания поджелудочной железы, развившегося уже спустя два месяца лечения «Оземпиком». Однако специалисты Novo Nordisk сочли, что эта опасность грозит только тем, у кого уже есть хронические заболевания поджелудочной железы. И предписали с осторожностью назначать препарат тем, кто уже сталкивался с панкреатитом.

Теоретически, проблемы могли бы возникнуть и с сердечно-сосудистой системой. Поскольку глюкоза запасается не только в жировой ткани, но и в виде гликогена в мышцах, то при снижении массы тела мышцы уменьшаются тоже. Потенциально это может привести к резкому всплеску сердечно-сосудистых заболеваний — если люди начнут принимать средство для похудения бесконтрольно — хотя пока таких случаев еще не встречалось.

Наконец, побочный эффект может быть и психологическим. Сама Novo Nordisk заявляет, что их препарат не вызывает привыкания. В общепринятом смысле слова это действительно так — семаглутид не изменяет концентрацию или активность серотонина, как это было в случае с «Фен-феном». Однако расстаться с препаратом может быть непросто: во многих исследованиях уже выяснилось, что люди, отказавшиеся от «Оземпика» после стандартного курса 20-недельной терапии, вновь стремительно возвращали вес — в то время как те, кто продолжал его принимать, худели дальше. Похоже, что для устойчивого эффекта принимать семаглутид людям с ожирением придется пожизненно.

Как семаглутид будет влиять на мозг в долгосрочной перспективе, пока остается загадкой. Лондонский Королевский колледж запустил исследование, чтобы выяснить, как агонисты рецепторов ГПП-1 влияют на психическое здоровье — в том числе пищевое поведение и тревожное расстройство. Проект сейчас находится на стадии набора кандидатов, длительно принимавших семаглутид, результаты же обещают к августу 2023 года.

Вместе с тем оказалось, что семаглутид влияет и на другие аспекты поведения, не связанные с аппетитом. Хоть он и не взаимодействует с серотониновым путем, но способен вмешиваться в работу другого нейромедиатора — дофамина. Это выяснилось, когда пациенты один за другим начали рассказывать о том, что во время лечения потеряли интерес к алкоголю и табаку.

Дофаминэргическая система (так называемая система вознаграждения) формирует положительные реакции в ответ на те или иные действия. Если она ломается — то есть становится значительно меньше рецепторов в дофаминовой системе вознаграждения — то у человека может возникнуть зависимость. Та же самая «награда» в виде приема, например, алкоголя приносит ему меньше удовольствия, заставляя пить все больше и больше спиртного, чтобы достигнуть привычного уровня возбуждения рецепторов. Семаглутид же дает обратный эффект: он заставляет нейроны выбрасывать больше дофамина, поэтому даже небольшой стимул уже вызывает удовольствие.

Так это было в эксперименте на крысах. Так ли это работает у людей, пока неясно. Зато известно, что семаглутид, хоть и снижает аппетит, но не мешает людям получать удовольствие от вкусной пищи в принципе. Кроме того, он не вызывает сонливость — и этим выгодно отличается от препаратов иного химического дизайна, подавляющих синтез дофамина. Американские ученые уже заинтересовались этим феноменом и открыли набор добровольцев, чтобы выяснить, может ли препарат от переедания помочь бороться и с другими пагубными пристрастиями.

Как всех накормить

Препаратам на основе семаглутида уже сейчас пророчат участь золотого стандарта терапии ожирения на долгие годы. И пока ученые только ищут, какие проблемы он может создать для организма, одна проблема уже очевидна: если препарат размыкает цепочку аппетита только на одну неделю — его понадобится очень много.

Очередь за препаратом выстраивается не только из людей с ожирением. Хотя лекарства «Оземпик» и «Вегови» — рецептурные и должны назначаться строго лишь страдающим от ожирения или сахарного диабета, в них могут быть заинтересованы и другие люди — те, кто просто недоволен собственным весом. А сила инкретинового эффекта не зависит от пола, возраста и исходной массы тела человека. То есть агонисты рецепторов ГПП-1 будут снижать вес у всех, даже тех, кто в этом не нуждается с медицинской точки зрения, и даже у детей.

С одной стороны, это чревато проблемами со здоровьем — у тех, кто принимает лекарство без назначения, может возникнуть гипогликемия. С другой стороны, это только подогревает спрос. Кроме того, Novo Nordisk уже заявила, что препарат можно вводить не только инъекцией, но и перорально, причем оба варианта позволяют похудеть в среднем на 15,1 процента после завершения базового курса лечения. Теперь компания активно продает таблетированную форму семаглутида — то есть убирает барьер в виде неприятного укола.

Поэтому лекарство начало исчезать из американских аптек — хотя стоит оно недешево: около тысячи долларов за месячный курс. Пациенты, получившие рецепт по медицинским показаниям, обвиняют в проблеме селебрити, которые якобы активно худеют на продукции Novo Nordisk в обход назначений врача и контроля со стороны надзорных органов. Поэтому компании пришлось сократить расходы на рекламу — а заодно и поставки стартовых доз «Вегови», с которых люди могут начать терапию.

Но, возможно, проблема со временем решится сама — по пятам за Novo Nordisk идут другие фармкомпании со своими препаратами на основе инкретинов. Причем столько, что специалисты в области лечения диабета и ожирения заговорили о том, что мы уже вступаем в «эру пост-оземпика» — в которой препараты для лечения ожирения будут разрабатываться более дешевыми методами и станут доступны каждому.

Так, в мае прошлого года Eli Lilly получила от FDA одобрение на применение тирзепатида — еще одного препарата от сахарного диабета второго типа. Это искусственный агонист рецепторов сразу двух инкретиновых гормонов. Работает он в той же логике, что и семаглутид, но имитирует как ГПП-1, так и ГИП. Eli Lilly успешно завершила третью стадию клинических испытаний и уже подала заявку, чтобы зарегистрировать свой препарат для терапии ожирения. Ученые утверждают, что он позволяет сбросить 22,5 процента от исходной массы тела — а это уже сопоставимо с эффективностью бариатрической хирургии. Регистрация тирзепатида надзорными органами и возможное начало «эры пост-оземпика» ожидается совсем скоро — в конце 2023 года.