Больше не ешь

Как отключить у человека аппетит и что будет потом

В 2017 году у людей появилась возможность резко сбросить вес без строгих диет и изнуряющих тренировок. Правда, не у всех — препарат полагался только пациентам с диабетом второго типа. В 2021-м FDA разрешило его применять и просто при ожирении — после чего его взялись проверять на себе американские инфлюэнсеры и звезды, а врачи начали выяснять, нет ли от него других положительных эффектов, не заявленных производителем. Результат оказался настолько впечатляющим, что к весне 2023-го лекарство раскупили, и его перестало хватать для самих пациентов с диабетом. А компания Novo Nordisk приостановила рекламу своего препарата — чтобы дополнительно не подогревать спрос.

Возникший интерес легко объяснить: ожирение — общемировая проблема. ВОЗ признала его эпидемией еще в 1997 году, и с тех пор подверженных ему людей стало только больше. Прогнозы ученых неутешительны: к 2025 году в мире страдать ожирением будет примерно каждый пятый. Причем в развитых государствах этот показатель будет гораздо выше.

Ожирение часто тянет за собой и другие заболевания. По крайней мере, им страдают 80 процентов пациентов с сахарным диабетом второго типа. У людей с ожирением вдвое выше риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а средняя продолжительность жизни — на 9,44 года меньше. В абсолютных числах угроза выглядит еще более внушительно — европейский сегмент ВОЗ называет ожирение причиной 1,2 миллиона смертей в год (это 13 процентов от общего количества европейских смертей).

Что с этим делать — не очень понятно, отчасти потому, что у ожирения множество причин. Оно зависит и от наследственной предрасположенности, и от окружающей среды. Свою роль могут сыграть и эндокринные нарушения, однако чаще всего дело в отношениях человека с едой. В конечном счете, чтобы организм увеличил свою массу, он должен получать больше калорий, чем он тратит.

Решение отправить человека на поиски еды принимает пищевой центр в гипоталамусе, с опорой на сигналы из желудочно-кишечного тракта и состав крови. Пониженное содержание в крови питательных веществ (так называемая «голодная кровь») — сильный раздражитель для нейронов гипоталамуса. Кроме того, на них действует гормон грелин, который синтезируется главным образом в желудке. Он накапливается перед приемом пищи и постепенно исчезает после него и таким образом стимулирует чувство голода. Принимая сигнал от гормонов желудка и обрабатывая информацию о химическом составе крови, гипоталамус тормозит пищевые депо (печень и жировую клетчатку), чтобы те перестали расходовать питательные вещества. А заодно отправляет сигналы в кору больших полушарий — и начинается голод.

Когда в организм поступает пища, первым об этом узнает кишечник и выделяет серотонин. Потом другие органы присоединяются к нему, выделяя адреналин, норадреналин и дофамин. Вместе они доплывают до гипоталамуса, тормозят центр голода — и аппетит угасает.

Раз механизм известен, то можно попробовать эту цепь разомкнуть — чтобы подавить аппетит и, в конечном счете, победить ожирение. Вопрос только в том, можно ли сделать это безопасно для организма и не помешать работе других цепей.

Давайте срежем

В середине XX века врачи предложили первый подход к борьбе с перееданием, не связанный с диетами: разорвать цепочку передачи сигнала на самом раннем этапе, в желудке — ведь именно там пища проводит больше всего времени, около 6–8 часов. Вопрос должен был решиться радикально, то есть хирургически: врач с помощью лапароскопии удаляет большую часть желудка, оставляя около 80 миллилитров вместо обычных 500. В таком скромном объеме пищевой комок задерживается ненадолго — и быстрее попадает в тонкий кишечник, где начинается основная стадия пищеварения, а питательные вещества быстрее оказываются в крови. К тому же, усеченный желудок выделяет меньше грелина — а значит, человек испытывает не такой сильный голод.

Эта процедура — бариатрическая операция — действительно помогает похудеть: в среднем пациенты избавляются от 30 процентов массы тела. Но воспользоваться этим методом может не каждый. Количество квот на такие операции очень невелико, и их выделяют лишь самым тяжелым пациентам — причем только с развившимся сахарным диабетом второго типа. Кроме того, хоть операция и выполняется малоинвазивными методами, она все же несет в себе определенные риски, главным образом со стороны выделительной системы. Дело в том, что в желудке живут бактерии, которые утилизируют соли щавелевой кислоты (оксалаты). После операции это бремя ложится на кишечник, который справляется с задачей гораздо хуже желудка полноценных размеров — там нужных бактерий значительно меньше, — что способствует образованию камней в почках.

Поэтому во второй половине XX века ученые нацелились на другое звено в цепочке — нейромедиаторы, посредством которых кишечник коммуницирует с мозгом.

Первый класс препаратов от ожирения должен был действовать на серотонинергическую систему. Например, «Фен-фен» (действующие вещества фенфлурамин и фентермин) представлял собой ингибитор обратного захвата этого медиатора. Быстрое повышение внеклеточных концентраций серотонина действительно приводит к резкому снижению аппетита и на первый взгляд кажется отличным решением вопроса. Однако проблема здесь заключалась в том, что препарат не обладал селективным эффектом и приводил также к высвобождению норадреналина и дофамина — и потому вызывал сильное привыкание.

Помимо этого, в надзорные органы потекли сообщения о легочной гипертензии и патологиях сердечного клапана у принимавших «Фен-фен». Оказалось, что серотонин вызывает разрастание гладкой мускулатуры в сосудах легких, поэтому сосуды сужаются, а давление растет. Начиная с 1997 года препарат начали запрещать в разных странах. В США похожая участь постигла и его более современную модификацию  сибутрамин, хотя в России его применяют и до сих пор.

Были и другие препараты, которые должны были изменять баланс нейромедиаторов и тем самым блокировать аппетит, — но их все отозвали из-за агрессивных побочных эффектов. Похожие на амфетамины вещества, которые ученые пытались приспособить для терапии, действовали сразу на все зависимые от серотонина органы и ткани, и было непонятно, как ограничить их работу одним только гипоталамусом. Но поиски средства от ожирения не прекращались, поскольку эпидемиологический прогноз ВОЗ оставался неблагополучным.

И только в ХХI веке у пациентов с ожирением снова появилась надежда. Препарат «Оземпик» от датской фармацевтической компании Novo Nordisk оказался хорошим средством для похудения. Хотя его создатели решали совсем другую задачу: они пытались справиться с сахарным диабетом второго типа с помощью гормонов кишечника.

Укрощение инкретинов

Еще в начале прошлого века ученые заметили странный факт: при пероральном приеме глюкозы в организме человека синтезируется на 70 процентов больше инсулина, чем если вводить ее внутривенно. Причем уровень сахара в крови в обоих случаях одинаковый. Это явление назвали инкретиновым эффектом — потому что исследователи предположили, что кишечник производит какие-то вещества (инкретины), способные повлиять на выработку инсулина. В 70-ых их, наконец, нашли: это глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Инкретины могли бы помочь людям с диабетом второго типа. Они страдают от того, что их ткани плохо реагируют на инсулин (это называют инсулинорезистентностью) и захватывают мало глюкозы из крови. В ответ на это поджелудочная железа выделяет еще больше инсулина, чтобы все-таки заставить клетки жировой ткани поглотить глюкозу и превратить ее в жир. Но это не помогает: жировая ткань разрастается, воспаляется и начинает хуже реагировать на инсулин. Тогда поджелудочная железа выделяет его еще больше — пока ее собственные клетки не изнашиваются и не приходят в негодность. После этого инсулина становится даже меньше, чем нужно. Инкретины же не только повышают уровень инсулина в крови, но и повышают сродство рецепторов на клетках жировой ткани к инсулину. А еще ингибируют глюкагон, который заставляет печень выделять глюкозу в кровь.

Но на протяжении нескольких десятилетий фармакологам никак не удавалось подчинить себе инкретины. Дело в том, что в активной форме внутри нашего организма они живут недолго — их расщепляет специальный фермент крови, чтобы инсулина не производилось слишком много. ГПП-1 полностью разрушается спустя всего полторы минуты после внутривенного введения. ГИП живет около шести минут. Если вводить их подкожно, это время увеличивается до полутора часов, но этого все равно недостаточно — пациенту пришлось бы вводить себе препарат при каждом приеме пищи, совсем как с инсулином.

Специалисты из Novo Nordisk создали искусственный гормон (агонист рецепторов природного ГПП-1) и придумали, как его стабилизировать. Для этого ученые использовали распространенный в организме белок альбумин. Он служит для транспорта веществ по крови, а потому хорошо связывается с молекулами различной химической природы. Ученые взяли множество мелких молекул сывороточного альбумина крови и использовали их как фиксатор для искусственного аналога ГПП-1. Добавив в формулу своего препарата хвост из жирных кислот, Novo Nordisk добились нужного эффекта — агонисты гормона стали непрерывно работать в организме пациента на протяжении целой недели после однократного введения.

Инкретин действительно оказался хорошим средством от диабета: в экспериментальной группе устойчивость жировой ткани к инсулину снизилась на 46 процентов при невыраженных побочных эффектах. Лекарство Novo Nordisk, которое назвали семаглутидом, получило одобрение со стороны надзорных органов в 2017 году как антидиабетическое средство под торговой маркой «Оземпик». Но тут авторы разработки столкнулись с неожиданным эффектом — участники клинических испытаний стали массово сообщать о значительном снижении аппетита и потере веса.

Где здесь подвох

Люди, которые лечатся от диабета второго типа, вообще часто худеют — хотя бы потому, что клетки в их тканях быстрее разбирают глюкозу из крови, и она не превращается в жир. Но, как оказалось, у инкретинов есть дополнительный эффект: они снижают скорость, с которой пища мигрирует из желудка в кишечник. А также действуют на пищевые центры гипоталамуса, уменьшая чувство голода. Причем это работает даже вне связи с чувствительностью к инсулину. Пациенты с ожирением, но без диабета, за 20 недель клинического испытания «Оземпика» потеряли в среднем 15 процентов массы тела — в то время как другие препараты помогали сбросить около 3–5 процентов. И уже в 2021 году фармкомпания выпустила на рынок «Вегови» (Wegovy) — препарат на основе того же семаглутида, но в другой дозировке, и ориентированный именно на терапию ожирения.

Осталось выяснить: насколько это безопасно? Все предыдущие препараты от ожирения лишились своей популярности из-за побочных эффектов. Они должны быть и у семаглутида — потому что если у препарата совсем нет побочных эффектов, то это, как правило, означает, что в нем нет и действующего вещества (о том, откуда берутся побочные эффекты, читайте в тексте «Сопутствующие лечению»). В клинических испытаниях лекарства, действительно, появились некоторые нежелательные явления, преимущественно со стороны пищеварения. У 50–80 процентов людей, по разным оценкам, возникали рвота, диарея и общее желудочно-кишечное расстройство. Врачи отнесли их к эффектам средней и легкой силы. И все они быстро проходили, как только люди переставали принимать препарат.

Некоторые ученые забеспокоились: не может ли семаглутид вызывать панкреатит? Беспокойство небезосновательно — если поджелудочная железа и без того истощена, а лекарство заставляет ее производить дополнительный инсулин, то она может воспалиться. И в одном из исследований 2021 года панкреатит действительно развился у 2,2 процента людей, которые долго получали агонисты рецепторов ГПП-1. А годом позднее другой коллектив авторов описал клинический случай острого заболевания поджелудочной железы, развившегося уже спустя два месяца лечения «Оземпиком». Однако специалисты Novo Nordisk сочли, что эта опасность грозит только тем, у кого уже есть хронические заболевания поджелудочной железы. И предписали с осторожностью назначать препарат тем, кто уже сталкивался с панкреатитом.

Теоретически, проблемы могли бы возникнуть и с сердечно-сосудистой системой. Поскольку глюкоза запасается не только в жировой ткани, но и в виде гликогена в мышцах, то при снижении массы тела мышцы уменьшаются тоже. Потенциально это может привести к резкому всплеску сердечно-сосудистых заболеваний — если люди начнут принимать средство для похудения бесконтрольно — хотя пока таких случаев еще не встречалось.

Наконец, побочный эффект может быть и психологическим. Сама Novo Nordisk заявляет, что их препарат не вызывает привыкания. В общепринятом смысле слова это действительно так — семаглутид не изменяет концентрацию или активность серотонина, как это было в случае с «Фен-феном». Однако расстаться с препаратом может быть непросто: во многих исследованиях уже выяснилось, что люди, отказавшиеся от «Оземпика» после стандартного курса 20-недельной терапии, вновь стремительно возвращали вес — в то время как те, кто продолжал его принимать, худели дальше. Похоже, что для устойчивого эффекта принимать семаглутид людям с ожирением придется пожизненно.

Как семаглутид будет влиять на мозг в долгосрочной перспективе, пока остается загадкой. Лондонский Королевский колледж запустил исследование, чтобы выяснить, как агонисты рецепторов ГПП-1 влияют на психическое здоровье — в том числе пищевое поведение и тревожное расстройство. Проект сейчас находится на стадии набора кандидатов, длительно принимавших семаглутид, результаты же обещают к августу 2023 года.

Вместе с тем оказалось, что семаглутид влияет и на другие аспекты поведения, не связанные с аппетитом. Хоть он и не взаимодействует с серотониновым путем, но способен вмешиваться в работу другого нейромедиатора — дофамина. Это выяснилось, когда пациенты один за другим начали рассказывать о том, что во время лечения потеряли интерес к алкоголю и табаку.

Дофаминэргическая система (так называемая система вознаграждения) формирует положительные реакции в ответ на те или иные действия. Если она ломается — то есть становится значительно меньше рецепторов в дофаминовой системе вознаграждения — то у человека может возникнуть зависимость. Та же самая «награда» в виде приема, например, алкоголя приносит ему меньше удовольствия, заставляя пить все больше и больше спиртного, чтобы достигнуть привычного уровня возбуждения рецепторов. Семаглутид же дает обратный эффект: он заставляет нейроны выбрасывать больше дофамина, поэтому даже небольшой стимул уже вызывает удовольствие.

Так это было в эксперименте на крысах. Так ли это работает у людей, пока неясно. Зато известно, что семаглутид, хоть и снижает аппетит, но не мешает людям получать удовольствие от вкусной пищи в принципе. Кроме того, он не вызывает сонливость — и этим выгодно отличается от препаратов иного химического дизайна, подавляющих синтез дофамина. Американские ученые уже заинтересовались этим феноменом и открыли набор добровольцев, чтобы выяснить, может ли препарат от переедания помочь бороться и с другими пагубными пристрастиями.

Как всех накормить

Препаратам на основе семаглутида уже сейчас пророчат участь золотого стандарта терапии ожирения на долгие годы. И пока ученые только ищут, какие проблемы он может создать для организма, одна проблема уже очевидна: если препарат размыкает цепочку аппетита только на одну неделю — его понадобится очень много.

А можно ли выключить аппетит насовсем?

Очередь за препаратом выстраивается не только из людей с ожирением. Хотя лекарства «Оземпик» и «Вегови» — рецептурные и должны назначаться строго лишь страдающим от ожирения или сахарного диабета, в них могут быть заинтересованы и другие люди — те, кто просто недоволен собственным весом. А сила инкретинового эффекта не зависит от пола, возраста и исходной массы тела человека. То есть агонисты рецепторов ГПП-1 будут снижать вес у всех, даже тех, кто в этом не нуждается с медицинской точки зрения, и даже у детей.

С одной стороны, это чревато проблемами со здоровьем — у тех, кто принимает лекарство без назначения, может возникнуть гипогликемия. С другой стороны, это только подогревает спрос. Кроме того, Novo Nordisk уже заявила, что препарат можно вводить не только инъекцией, но и перорально, причем оба варианта позволяют похудеть в среднем на 15,1 процента после завершения базового курса лечения. Теперь компания активно продает таблетированную форму семаглутида — то есть убирает барьер в виде неприятного укола.

Поэтому лекарство начало исчезать из американских аптек — хотя стоит оно недешево: около тысячи долларов за месячный курс. Пациенты, получившие рецепт по медицинским показаниям, обвиняют в проблеме селебрити, которые якобы активно худеют на продукции Novo Nordisk в обход назначений врача и контроля со стороны надзорных органов. Поэтому компании пришлось сократить расходы на рекламу — а заодно и поставки стартовых доз «Вегови», с которых люди могут начать терапию.

А что в России?

Но, возможно, проблема со временем решится сама — по пятам за Novo Nordisk идут другие фармкомпании со своими препаратами на основе инкретинов. Причем столько, что специалисты в области лечения диабета и ожирения заговорили о том, что мы уже вступаем в «эру пост-оземпика» — в которой препараты для лечения ожирения будут разрабатываться более дешевыми методами и станут доступны каждому.

Так, в мае прошлого года Eli Lilly получила от FDA одобрение на применение тирзепатида — еще одного препарата от сахарного диабета второго типа. Это искусственный агонист рецепторов сразу двух инкретиновых гормонов. Работает он в той же логике, что и семаглутид, но имитирует как ГПП-1, так и ГИП. Eli Lilly успешно завершила третью стадию клинических испытаний и уже подала заявку, чтобы зарегистрировать свой препарат для терапии ожирения. Ученые утверждают, что он позволяет сбросить 22,5 процента от исходной массы тела — а это уже сопоставимо с эффективностью бариатрической хирургии. Регистрация тирзепатида надзорными органами и возможное начало «эры пост-оземпика» ожидается совсем скоро — в конце 2023 года.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Генная терапия снизила тягу макак к алкоголю

С помощью модуляции дофаминовой сигнализации

Американские ученые разработали аденоассоциированный вирусный вектор, который несет ген, кодирующий человеческий глиальный нейротрофический фактор (GDNF). Введение этого вектора макакам-резусам с симптомами алкоголизма снижало вероятность злоупотребления алкоголя в течение года. Как сообщается в журнале Nature Medicine, такое изменение в поведении сопровождалось нейрофизиологическими модуляциями дофаминовой сигнализации в прилежащем ядре, которая обычно страдает при хроническом употреблении алкоголя. Несмотря на то, что расстройства, связанные с употреблением алкоголя, наносят огромный экономический и социальный ущерб, существует лишь несколько эффективных фармакотерапевтических средств. При этом не существует подходов, которые бы непосредственно воздействовали на лежащие в основе адаптации нейронные контуры, которые формируются при длительном употреблением алкоголя и лежат в основе алкогольной зависимости. Команда ученых под руководством Кристофа Банкевича (Krystof Bankiewicz) из Университета штата Огайо исследовала, как на эти схемы мог бы повлиять глиальный нейротрофический фактор (GDNF), поскольку известно, что он принимает непосредственное участие в регуляции дофаминергических нейронов (они непосредственно связаны с развитием алкоголизма). Для этого авторы разработали аденоассоциированный вирусный вектор, который несет ген, кодирующий человеческий GDNF. Поскольку неспособность длительно отказываться от алкоголя и неспособность сократить количество потребляемого алкоголя выступают двумя основными проблемами у людей с алкогольной зависимостью, ученые смоделировали такое поведение у макак. Они многократно повторяли циклы ежедневного опьянения с последующим воздержанием от алкоголя. Когда необходимые паттерны поведения были достигнуты, макаки-резусы четыре недели пили воду вместо этанола. Затем каждой обезьяне в мозг вводили либо экспериментальный, либо контрольный вектор. Через два месяца макакам возобновили доступ к алкоголю на четыре недели. В общей сложности ученые шесть раз повторили циклы принудительного воздержания и повторного введения алкоголя, чтобы смоделировать подобные циклы. Экспериментальный вектор значительно снижал потребление алкоголя в периоды повторного введения алкоголя в течение года (р ≤ 0,001). Причем у макак из экспериментальной группы наблюдалось снижение максимальной дозы потребляемого алкоголя уже в первый день после абстиненции (р ≤ 0,0001). Магнитно-резонансная томография и гистологические исследования тканей мозга показали, что лечение вектором с GDNF восстанавливало дофаминергическую функцию в прилежащем ядре, которая обычно снижена в мезолимбической системе после хронического употребления алкоголя. Повышенная экспрессия GDNF увеличивала доступность и использование дофамина в пути вознаграждения макак до значений, сравнимых со здоровыми макаками. Это доклиническое исследование показывает возможность нового подхода к лечению алкоголизма — с помощью генной терапии. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение подробного профиля безопасности препарата у животных. Недавно мы рассказывали, что тягу к алкоголю (и другим веществам) можно зафиксировать с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии.