Как живое
Как ученые моделируют человеческое тело в натуре и в цифре
«Если ты не можешь создать модель, ты не понимаешь, как это работает», — говорил великий физик Исаак Ньютон. Ученые пока не могут создать полную и исчерпывающую модель человеческого тела, но уже справляются с отдельными его частями. С помощью моделей — полностью цифровых, а также сделанных из живых клеток и мягких полимеров — биологи и медики учат и учатся, а еще тестируют новые методы лечения и лекарства. Возможно, когда-нибудь цифровые и физические модели позволят ученым перестать держать в лабораториях мышей, собак и обезьян. Разбираемся, скоро ли настанет этот день.
В проекте «Биодизайн» вместе с Сеченовским Университетом мы рассказываем, как медицина становится все более персонализированной, зачем нам нужны биобанки и есть ли они в России, а также сможем ли мы отказаться от исследований на мышах, собаках и обезьянах.
Тренировки на людях и зверях
«Сделай опыт над рабами твоими в течение десяти дней; пусть дают нам в пищу овощи и воду для питья; и потом пусть явятся перед тобою лица наши и лица тех отроков, которые питаются царскою пищею (мясом и вином — прим. ред.), и затем поступай с рабами твоими, как увидишь». Такой эксперимент, согласно библейскому тексту, поставил начальник евнухов царя Навуходоносора над пленными воинами. Эту и другие истории приводят в качестве доказательства утверждения о том, что объектами первых медицинских экспериментов, вероятно, были люди.
Опыты над животными для проверки эффективности лекарств изредка встречаются у античных авторов: римский врач Гален проверял на петухах действие популярного противоядия от змеиного яда, а через тысячу лет арабский мыслитель и медик Абу Бакр Мухаммад Ар-Рази давал обезьянам ртуть, чтобы проверить, работает ли она как лекарство от разных болезней. Через два столетия после Ар-Рази другой арабский медик, Ибн Зухр (Авензоар), популяризировал использование животных в качестве учебных моделей для будущих хирургов. Свое нововведение — трахеотомию — он сначала опробовал на козах, а потом на людях.
Когда на людях уже нельзя
Вышеприведенные примеры скорее подтверждают правило: в течение тысяч лет технология тестирования медицинских методов на животных развивалась не слишком интенсивно. Одной из причин, вероятно, была возможность экспериментировать на человеке. На людях поставил свой знаменитый — хоть и вынужденный — опыт французский хирург Амбруаз Паре (1537 год). Из-за нехватки медикаментов он был вынужден использовать новую лекарственную смесь — и наутро обнаружил, что она работает лучше, чем стандартное прижигание ран горячим маслом. Эксперимент британского врача Джеймса Линда (1747 год), с которого принято отсчитывать историю современных клинических исследований, тоже был проведен на людях — пациентах, страдавших от цинги.
Исследователи биомедицинской этики Джозеф ДеДжордж и Льюис Кинтер полагают, что причину выбора людей в качестве объектов для экспериментов можно объяснить двумя обстоятельствами: во-первых, доступностью пациентов для ученых-медиков, а во-вторых недостатком знаний о физиологии и биологии, которые позволяли бы эффективно переносить результаты с животных на людей. Ситуация начала меняться ближе к Новому времени, когда ученые накопили больше сведений о том, как устроены тела животных и людей.
В XVI-XIX веках были установлены функции большинства органов, открыты возбудители инфекционных заболеваний, созданы технологии измерения физиологических показателей. Во многих из этих исследований использовались животные. Самыми известными примерами остаются знаменитая собака российского физиолога Ивана Павлова и другая собака — бульдог по кличке Джимми, с сердца которого английский врач Август Уоллер снял первую кардиограмму. Реже упоминаются в прессе, но, пожалуй, не меньшее историческое значение имели мыши и крысы, погибшие от отравления производными мышьяковой кислоты в экспериментах Пауля Эрлиха и Сахаширо Хаты; тогда ученые перебрали 605 вариантов, пока не нашли эффективное (и несмертельное) лекарство от сифилиса.
От таблетки к этике
Именно с бумом синтетической химии и фармакологии конце XIX — начала XX века исследователи связывают появление норм об обязательном использовании животных для проверки безопасности и эффективности новых лекарств и терапевтических методов. Эрлих и Хата сделали свое открытие в 1907 году, когда тестирование новых лекарств на животных еще не было законодательно закреплено. Государства пришли к этому решению на десятки лет позже.
Значительную роль в принятии соответствующих законов сыграли громкие и трагические инциденты с лекарствами, не проходившими тестирования — не в последнюю очередь история «Эликсира Сульфаниламида». Выпуск неисследованного на животных диэтиленгликоля под этой маркой в 1937 году привел к массовым отравлениям и сотне смертей. Через год в США был принят закон о тестировании лекарств на животных. Постепенно подобные правовые нормы появились и в других странах.
Одновременно с распространением законодательных норм о тестировании медицинских нововведений на животных в Европе и Северной Америке набирало обороты движение за гуманное обращение с ними. Раньше и ярче всего оно проявило себя в Великобритании, где уже в 1879 году был принят соответствующий закон; по мере развития науки он обновлялся, включая новые разделы об обращении с лабораторными животными.
Развитие этой области права было и до сих пор остается темой бурной общественной дискуссии. Одним из самых важных ее плодов стала вышедшая в 1959 году книга «Принципы гуманной техники эксперимента» двух американских ученых — зоолога Уильяма Рассела и микробиолога Рекса Берча. В этой книге они впервые сформулировали правило, на котором основывается значительная часть современной биомедицинской этики. Это правило трех R: Replacement — замена (например, позвоночных на беспозвоночных, животных — на тест-системы), Reduction — уменьшение (масштабов вмешательства) и Refinement — совершенствование, уменьшение стресса, боли и страданий.
В главе, посвященной первому R — замене — Рассел и Берч уделили много внимания известным в конце пятидесятых технологиям, позволяющим заменить животных в лаборатории на культуры клеток и неживые системы, например электрические модели, имитирующие работу нервной системы.
Правило трех R вошло в основные документы, на которые сегодня опираются комиссии по этике — в том числе в Директиву ЕС 2010/63/EU и федеральный закон США The Animal Welfare Act 1966 года. С семидесятых годов прошлого века появилось много технологий, способных по крайней мере отчасти заменить животные модели в научных и клинических исследованиях: это и компьютерные модели, и органы-на-чипах, и напечатанные на 3D-принтерах органоиды — миниатюрные версии настоящих органов.
У всех них есть и плюсы — в первую очередь этические, но и финансовые тоже — и минусы. Врожденный порок любой модели заключается в ее неполноте: как мышь с раковой опухолью — не то же самое что человек с подобным заболеванием, так и культура клеток, и тем более компьютерная модель — не человек и даже не мышь. Переносить результаты исследований с таких систем на живых людей нужно с осторожностью. И тем не менее ученые продолжают создавать новые, все более совершенные модели.
Добавить объема
Первыми аналогами животным моделям стали клеточные культуры: однослойные структуры из живых клеток, чаще — забранных у живых доноров, реже — выращенных из принудительно дифференцированных стволовых клеток.
Современные технологии позволяют создавать трехмерные модели человеческих органов. На них можно изучать не только простые клеточные ответы, но и более сложные взаимодействия, такие как развитие заболеваний, иммунные реакции, процессы распространения токсичных веществ, восстановление после механических повреждений и многое другое.
3D-модели позволяют в некоторой степени воспроизвести разнообразие и структурную сложность реальных органов. Они могут включать десятки типов клеток, соединительную ткань между ними. Вот, например, приблизительная оценка «набора для сборки» модели человеческого легкого для изучения гриппа: 1-2 миллиона клеток эпителия альвеол типов I и II, фибробластов, 1 миллион клеток эндотелия, 0,5-1 млн гладких мышечных клеток, и 0,5-1 млн лейкоцитов. Кроме того, во многих моделях создаются миниатюрные капиллярные сети из клеток эндотелия.
Клетки разных типов забирают у доноров и размещают на трехмерном каркасе (скаффолде). Выбор материала и геометрии скаффолда — отдельная сложная задача. Материал должен поддерживать клетки, не мешать росту культуры, а в некоторых случаях имитировать механические свойства естественного органа и так же, как этот орган, реагировать на изменения освещенности, температуры кислотности и даже концентрации определенных белков. Как правило в качестве материала для скаффолдов используют естественные или синтетические гидрофильные полимеры — гидрогели.
Сейчас моделирование органов и их отдельных участков для изучения патогенеза заболеваний, воздействия отдельных лекарств и нормальной физиологии и метаболизма — отдельная и бурно развивающаяся направление в науке. Создаются и используются большие, состоящие из миллионов клеток модели отдельных участков легких, почек, нервной системы, печени и других органов и тканей.
Переход в цифру
В последние годы все популярнее становятся не физические, а цифровые модели целых органов и их частей, тканей, а также патологических образований. Цифровые модели бывают разными. Некоторые — как система CODA, разработанная специалистами из университета Джонса Хопкинса и Йельского университета — представляют собой системы для создания комплексных трехмерных изображений, собранных из оцифрованных и проанализированных с помощью искусственного интеллекта снимков. В CODA использовались фотографии патологоанатомических срезов, в других подобных системах используются рентгеновские снимки, томограммы, данные ультразвукового исследования.
Отличие CODA от многих подобных систем заключается в использовании искусственного интеллекта, который находит на снимках кровеносные сосуды, жировые и эпителиальные клетки и выделяет их как отдельные объекты в готовом трехмерном изображении. Пользователь системы может рассматривать модель с любого ракурса, поворачивать ее, сравнивать с другими.
Такие модели можно использовать для изучения физиологических процессов, в том числе развития опухолей, а также как наглядное пособие для преподавания анатомии. К их достоинствам относится и возможность преподавать анатомию дистанционно. Может быть, именно с помощью таких технологий однажды станет возможным дистанционное медицинское образование.
Кстати, образование — одна из главных областей применения цифровых моделей органов: их можно демонстрировать студентам, а можно распечатывать на 3D-принтере из материалов, механическими свойствами напоминающими соответствующие ткани, и использовать для обучения хирургов, планирования и репетиций хирургических операций. В 2017 году анатомически точную трехмерную модель простаты создала группа ученых из Университета Миннесоты, Корнеллского университета и Вашингтонского университета. В дополнение к анатомически точной форме и полимерным материалам, имитирующим упругость и сопротивление ткани простаты, ученые использовали датчики давления — они предупреждают хирурга, если он прикладывает к «органу» слишком большое усилие.
Компьютер предсказывает давление
Цифровые модели можно использовать не только как наглядные пособия, но и как научный инструмент. Достаточно точные по ряду ключевых параметров компьютерные модели уже применяются для изучения самых разных процессов: от взаимодействия отдельных молекул до прохождения нервного сигнала, дыхания, сердцебиения и других важных жизненных процессов.
Одну из моделей последнего типа разработали в Научном центре мирового уровня (НЦМУ) «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». 3D-модель сердечно-сосудистой системы учитывает сложные физиологические взаимосвязи, регулирующие уровень артериального давления, в зависимости от состояния сердца, сосудов, почек и других органов.
Исследователи НЦМУ также провели исследование основных патофизиологических характеристик и маркеров, отражающих процессы регулирования давления с участием сердца, почек и кровеносных сосудов. В ближайшее время разработкой смогут пользоваться не только научные работники, но также студенты, врачи, фармацевты и вообще все желающие.
На пути к цифровому телу
Биологические компьютерные модели подчиняются общему правилу: чем выше разрешение, тем меньше участок человеческого тела, отраженный в модели. Модели целых органов могут включать разные ткани, кровеносные сосуды, группы иммунных клеток, но не позволяют опускаться на уровень отдельных клеток. И наоборот: модели, показывающие взаимодействие отдельных клеток, охватывают микроскопические объемы.
На сегодняшний день ученые располагают обширными базами данных, которые позволяют составлять компьютерные модели разного разрешения для разных участков тела. Уже к середине 1990-х годов были собраны базы снимков, достаточные для создания трехмерной анатомической модели всего тела с разрешением до 0,1 миллиметра. Созданию таких моделей способствовало и появление технологий хранения больших объемов данных, и технологий их обработки — таких как программный пакет VOXEL-MAN для создания и визуализации 3D-моделей человеческого тела. В двухтысячные годы полные 3D-модели человеческого тела были созданы в Японии, США, Южной Корее и Китае.
Одновременно строились биофизические модели: одни отражали механических свойства тканей и органов, другие — их проницаемость для разных видов излучения, третьи — электрические свойства. На клеточном и тканевом уровне, на уровне разных органов и целого организма моделировались физиологические и биохимические процессы. В рамках европейского проекта European Physiome Project были составлены модели, отражающие физиологию отдельных органов — в частности, сердца и системы кровообращения.
В начале 2010-х стартовали проекты по картированию и моделированию мозга. Самые масштабные из них — The Human Brain Project и The Blue Brain Project.
Уже сегодня человечество накопило огромное количество данных, достаточное для грубого моделирования по крайней мере некоторых частей человеческого тела. Если в будущем технологии позволят хранить и быстро обрабатывать еще больше информации, картирование тела может быть — по крайней мере в некотором приближении — наконец завершено. В теории достаточно подробных моделей хватит, чтобы заменить хотя бы часть экспериментов на животных моделях, а также для того, чтобы будущие врачи могли тренироваться на цифровых и напечатанных на 3D-принтерах двойниках почти так же, как это делали на козах средневековые арабские медики.
Рассказываем, что такое большие данные с точки зрения медицины, и как они могут помочь поставить диагноз именно вам
В 2009 году известный журнал Timе в списке «идей, которые меняют мир прямо сейчас», упомянул биобанки. Это произошло всего через три года после запуска масштабного проекта UK Biobank, который к сегодняшнему дню стал источником данных для тысяч популяционных исследований, касающихся здоровья людей. Есть ли биобанки в России, как они связаны с персонализированной и цифровой медициной и какую пользу из них могут извлечь исследователи, а в перспективе и мы с вами, рассказываем вместе с Сеченовским Университетом. Прочитайте эти два факта и попробуйте угадать, что их связывает: 1) Хроническое злоупотребление кофеином может стать причиной изжоги. 2) Вероятность заболеть ковидом в тяжелой форме выше, если вы живете один, чем если вы живете в семье. Ответ — оба этих вывода сделаны в исследованиях, опирающихся на одну и ту же глобальную выборку цифровых медицинских карт под названием UK Biobank. Проект, который стартовал в 2006 году, уже собрал детальную информацию о 500 тысячах британцев в возрасте от 40 до 69 лет: что они едят и пьют, любят ли смотреть телевизор, сколько весят, сколько имеют детей, чем болеют и как лечатся. Карты добровольцев, данные которых содержатся в банке в виде анонимных записей, кроме личных привычек, содержат довольно специальную информацию, такую как внутриглазное давление и генетические данные, собранные при помощи масштабных панелей однонуклеотидных полиморфизмов ДНК. Важная особенность этого биобанка в том, что данные о состоянии здоровья добровольцев продолжают собирать на протяжении всей их жизни (так называемое проспективное когортное исследование). К примеру, к 2017 году в картах участников было зафиксировано 1,3 миллиона госпитализаций, 40 тысяч человек из этой выборки заболели раком. Эта масштабная база данных стала настоящим кладом для исследователей из разных областей медицины, генетиков и статистиков, которые ежедневно находят новые закономерности в том, как связана склонность к тем или иным привычкам, генетическая предрасположенность и состояние здоровья человека. Если в 2012 году на основе базы данных UK Biobank было опубликовано 13 научных работ, то в 2022 уже 486. Британский биобанк стал таким ценным инструментом за счет двух преимуществ — большое количество участников и огромное число параметров, которые заносятся в персональные карты. Помимо пары упомянутых выше, у людей фиксировали множество других показателей здоровья, таких как состав тела, измеренный при помощи импедансометрии, электрокардиограмма в покое и при выполнении физических упражнений и так далее. Кроме того, эти карты содержат не только оцифрованные показатели здоровья, у добровольцев собирали также образцы крови, слюны и мочи. Таким образом, этот биобанк существует в том числе как физическое хранилище образцов, к каждому из которых привязана подробнейшая цифровая карта. Зачем нужно было привлекать к этому проекту столько человек? Дело в том, что многие закономерности хорошо становятся видны лишь в масштабе. Наглядный пример приводит эпидемиолог из Оксфорда Томас Литтлджонс в своей статье о том, как биобанк помогает кардиологам. Сейчас связь высокого кровяного давления и вероятности развития сердечной ишемии кажется нам довольно очевидной, но в середине XX века, когда врачи впервые об этом задумались, это не было таким явным. Одно из первых подобных когортных исследований (Framingham Heart Study, проведенное в США) включало в себя 5 200 человек. Казалось бы, это довольно много, однако итоговые графики получились совсем не убедительными. Более того, из этих данных можно было сделать вывод, что в некоторых возрастных группах с увеличением кровяного давления смертность падает. Эффект стал куда более явным, когда подобный статистический анализ провели на выборке в 50 тысяч человек. Наконец, графики для выборки в полмиллиона человек не оставляют никаких сомнений, что, чем выше давление по сравнению с нормой, тем выше вероятность умереть раньше времени. Для врачей это значит, что для сохранения здоровья пациентам нужно обратить внимание на стратегии, нормализующие кровяное давление. Разные типы биобанков UK Biobank всего лишь самый крупный и знаменитый биобанк, в том числе благодаря своей «универсальности». Из-за большого числа параметров исследователи могут изучать совершенно разные показатели здоровья. Однако у него есть и серьезный недостаток: он является популяционным, то есть содержит биоматериал только коренных жителей Великобритании. По-хорошему, выводы, сделанные на этой выборке, можно распространять только на белых европейцев. Поэтому исследователи в каждой отдельной стране заинтересованы в создании национальных популяционных биобанков, которые содержали бы образцы и ассоциированную с ними информацию для представителей популяций, проживающих на территории данного государства или даже в географической области. Примером такого биобанка можно назвать Биобанк народонаселения Северной Евразии, который был создан под руководством генетика Олега Балановского и к 2016 году насчитывал более 25 тысяч образцов из 274 этнических групп, проживающих на территории России и соседних стран. Генетический анализ этих групп позволяет не только установить закономерности, например, о родстве и темпах расселения разных народов, но и сделать интересные выводы, имеющие отношение к медицине. Например, в 2021 году генетики обнаружили, что один из маркеров, ассоциированных с вероятностью заболеть ковидом в тяжелой форме, встречается преимущественно в Западной Евразии. Более распространены биобанки другого типа, которые называют нозологическими — они содержат биоматериал и записи о пациентах, страдающих конкретным заболеванием. Масштабный анализ образцов и медицинских карт в таких биобанках позволяет обнаружить новые маркеры заболевания, оптимизировать как диагностику, так и схемы лечения. На сегодняшний день наиболее «продвинутыми» можно назвать онкологические биобанки, которые содержат образцы опухолей и биологические жидкости пациентов, страдающих различными типами рака. Прогноз и тип лечения в онкологии зачастую определяется молекулярно-генетическими особенностями опухоли, поэтому для полноты картины для каждого пациента важно исследовать панель генетических маркеров, а лучше полностью определить последовательность ДНК опухоли и здоровой ткани. К примеру, биобанк Международного агентства по исследованию рака Всемирной организации здравоохранения (IARC, International Agency for Research on Cancer) содержит более 5 миллионов образцов от более чем полумиллиона пациентов. Биобанк объединяет в себе около 50 отдельных исследовательских коллекций из разных стран и предоставляет услуги хранения образцов и выделения из них ДНК по строго стандартизованным протоколам. Сама организация IARC ведет свою историю с 1965 года и считает своей главной исследовательской задачей поиск веществ, вызывающих рак. На базе ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в 2017 году был создан исследовательский нозологический биобанк, который играет роль репозитория Научного центра мирового уровня «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». В рамках централизованного сбора образцов пациентов онкологического профиля из клиник Сеченовского Университета по проекту НЦМУ с 2021 года собрано более 11 тысяч образцов плазмы, сыворотки и цельной крови от более чем 1 600 пациентов. В коллекции представлены образцы от пациентов с новообразованиями кишечника, поджелудочной железы, почек, предстательной железы, мочевого пузыря, мягких тканей головы и шеи, молочной железы, средостения, легкого, забрюшинного пространства, половых органов, печени и др. По словам директора Научно-технического парка биомедицины Сеченовского Университета Петра Тимашева, работа с образцами подразумевает не только их хранение, но и морфологический, иммуногистохимический и молекулярно-генетический анализ опухолей, а также сбор детальной информации о протекании заболевания у пациента, назначенную терапию и данные анализов. От общего — к частному Анализ данных от множества пациентов может помочь установить новые закономерности в терапии опухолей. В качестве примера можно привести случай с таргетным препаратом «Иресса», который в 2002 году проходил клинические испытания в качестве терапии немелкоклеточного рака легкого. Оказалось, что в некоторых случаях он помогал очень хорошо, а в других случаях, наоборот, даже ухудшал прогноз для пациента. Генетические исследования опухолей тех и других типов пациентов позволили выяснить, что препарат помогает только в том случае, если в опухоли присутствует мутация в гене EGFR (кодирующего рецептор фактора роста), усиливающая экспрессию этого гена. Подобный подход к лечению, включающий, например, генетический анализ индивидуальной опухоли, называется персонализированной медициной. Он помогает подобрать терапию для конкретного пациента, основываясь на его индивидуальных особенностях. Идеал, к которому стремятся исследователи-клиницисты, — это «цифровой двойник» пациента, математическая модель, которую можно создать, если вести подробную медицинскую карту в течение некоторого времени. Основное достоинство моделей в том, что они обладают предсказательными свойствами, то есть на основании данных для n пациентов можно сделать прогноз для n+1 пациента, болезнь которого протекает по схожему принципу (например, опухоль имеет ту же мутацию или обладает сходным морфологическим паттерном). Для работы такой системы требуется очень большое количество данных о случаях, схожих с конкретным случаем пациента, систематизированных и максимально точно задокументированных для четкого и эффективного поиска закономерностей и вероятных направлений изменения состояния пациента как с течением времени, так и при применении определенных методов лечения. «Цифровой двойник», при должном обеспечении данными историй болезни и лечения, схожими со случаем конкретного пациента, может свести на нет ошибки в подборе лечения, минимизировать побочное действие различных видов терапии и ускорить лечение и реабилитацию пациента. Для развития данного направления научная группа НЦМУ «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение» создала отдельную библиотеку оцифрованных скан-изображений гистологических препаратов почек в норме и с патологиями. Кроме того, при активном сотрудничестве с Институтом клинической морфологии ведется работа по созданию «цифровых двойников» пациентов на базе биоресурсной коллекции колоректального рака. Биобанкинг для кардиологии Если в онкологии наиболее значимыми данными можно считать морфологические и молекулярно-генетические характеристики опухолей, в кардиологии исследователи часто оперируют другими типами данных. Как мы уже писали выше, для анализа могут быть важны даже такие простые данные, как кровяное давление. Однако для корректной диагностики в клинике используют более сложные методы. К примеру, для оценки вероятности развития ишемической болезни сердца измеряется разность давлений в двух участках коронарной артерии, чтобы определить, условно, насколько сильно она пережата. Этот показатель называется фракционный резерв кровотока, и обычно он измеряется инвазивно при помощи датчиков, которые вводятся в артерию. Современные технологии в теории позволяют делать это неинвазивно, при помощи компьютерной томографии высокого разрешения, что более безопасно и комфортно для пациентов. Однако для расчета рисков требуется хорошая модель, которую в настоящее время пытаются разработать сотрудники НЦМУ «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение» под руководством кардиолога Филиппа Копылова. Пока что исследователям удалось добиться хорошей корреляции с результатами инвазивного измерения и чувствительности метода в 67 процентах на данных выборки из 80 пациентов. Однако ученые надеются, что с увеличением выборки показатели их модели улучшатся и превзойдут результаты аналогичных моделей. Тем не менее для решения задач кардиологии «традиционный» метод сбора образцов тоже очень важен. К примеру, анализ крови пациента позволяет определить концентрации холестерола и липопротеидов низкой плотности, превышение референсных значений для которых означает, что проблемы с сердцем, даже если они еще не развились, не за горами. С апреля 2022 года в Биобанке Сеченовского университета был запущен сбор образцов на платформах «Ревматология» и «Кардиология». Всего в рамках общеуниверситетского межклинического сбора менее чем за год было собрано более 30 тысяч образцов плазмы, сыворотки и цельной крови от более чем 4 тысяч пациентов. Исследовательская группа Сеченовского Университета под руководством Петра Тимашева недавно опубликовала математическую модель метаболизма холестерола в клетках печени, которая позволяет предсказать эффекты двух самых распространенных препаратов, применяемых для контроля липидов в крови. Это статины, которые блокируют синтез холестерола, и ингибиторы фермента PCSK9, которые применяют для нормализации концентрации липопротеинов низкой плотности. Пока что модель валидна в in vitro системах, таких как плюрипотентные стволовые клетки или системы типа «орган-на-чипе». Однако анализ большого количества образцов от пациентов позволит добавить в модель новые параметры и в будущем частично автоматизировать процесс постановки диагноза и назначения лечения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Персонализированная кардиология, к развитию которой стремятся исследователи из научного центра Сеченовки, подразумевает сбор как можно большего количества биохимических данных. Совокупность этих данных называется метаболом. Его ценность состоит в том, что он позволяет делать прогнозы для конкретного пациента по разным группам заболеваний, которые зачастую могут быть связаны. Самый очевидный пример — связь ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Избыточный вес нередко приводит к развитию метаболического синдрома, при котором многие биохимические показатели крови нарушены. В первую очередь это высокая концентрация глюкозы, но кроме того, повышенная концентрация холестерола, о котором мы только что рассказывали в контексте проблем с сердцем. Говоря о препаратах для терапии болезней сердца стоит упомянуть и генетический вклад в их переносимость. К примеру, на метаболизм статинов влияют однонуклеотидные полиморфизмы в генах цитохромов печени, которые «утилизируют» лекарства в организме. По некоторым данным, в России распространенность этих полиморфизмов в некоторых популяциях довольно велика, и это стоит учитывать для корректировки доз при назначении препаратов. Таким образом, генетический анализ тоже стоит принимать в расчет при создании «цифровых двойников» в кардиологии. Тем не менее, генетический анализ не ограничивается поиском вариантов в ДНК. В последнее время все больший интерес исследователей вызывают так называемые некодирующие РНК, которые плавают в крови и регулируют множество процессов. Некоторые из этих молекул ассоциированы с теми или иными патологиями. Российские кардиологи и генетики из Сеченовского Университета в сотрудничестве со Сколковским научным центром показали, что две молекулы микроРНК, циркулирующие в крови, ассоциированы с развитием атеросклероза и могут служить маркерами для определения риска развития проблем с сердцем. Цифровая медицина как способ сэкономить На первый взгляд может показаться, что персонализированная медицина требует значительного финансирования, сложных методов и приборов. Однако, если оценить перспективы «цифрового здравоохранения», можно заметить, что усилия, предпринятые сегодня, завтра позволят, напротив, сэкономить как время врачей, так и время и деньги самих пациентов. Хорошо организованные системы хранения и обработки информации, компьютерные модели позволят более быстро и точно ставить диагнозы и назначать дозировки, а также избежать дополнительных анализов. Идеальное здравоохранение будущего опирается в том числе на развитую систему биобанков, куда человек сдавал бы кровь несколько раз в жизни, а на основе анализа изменений в биохимических показателях для него формировались бы рекомендации по образу жизни. К чему-то подобному сейчас приходят в некоторых скандинавских странах. Самой первой на ум приходит Исландия, где компания deCODE, созданная по частной инициативе, собрала генетические данные почти у всех жителей страны. Это позволило ей разработать множество новых препаратов от ряда распространенных заболеваний, например ишемической болезни сердца и астмы. «Наш подход позволяет противостоять глобальным вызовам общественному здравоохранению», — говорят в самой компании. Так что отечественным исследователям уже есть с кого брать пример.
