Как (и почему) фармкомпании не угнались за вспышкой Эболы в Уганде
Осенью 2022 года Уганду накрыла новая волна лихорадки Эбола. Стратегия каждый раз одна и та же: всех выявленных — изолировать, симптоматических — лечить, контактных — привить. Вот только на этот раз пришел другой вид эболавирусов — от него ни проверенной вакцины, ни испытанного лекарства нет. И, кажется, пока не появятся.
Лихорадка Эбола — инфекция давно известная и неплохо изученная, не чета ковиду. Перепись ее вспышек ведется с 1976 года, и в этом списке уже несколько десятков строк. Кроме того, почти каждый год из какой-нибудь страны мира рапортуют о новом случае заражения, лабораторном инциденте с участием эболавируса или просто подозрительном пациенте. И тем не менее, когда в конце 2013 года двухлетний Эмиль из гвинейской деревни Мельянду (мы рассказывали о нем в тексте «Дары любви») запустил новую вспышку Эболы, заразившись в дупле дерева, оказалось, что врачам нечего предложить ни ему, ни его родным.
Группа ученых в канадском Виннипеге начала придумывать вакцину от эболавируса еще в 2000-х. Платформу выбрали векторную: взяли вирус везикулярного стоматита, одели его в белки из оболочки эболавируса и провели доклинические испытания на макаках-крабоедах. После прививки подопытных макаков заразили уже настоящим возбудителем, причем смертельной дозой. Но никто от нее не умер — у привитых животных даже температура не поднялась.
Дальше, по всем законам клинических испытаний, этот прототип нужно было опробовать на людях. Но желающих организовать такие испытания не нашлось. Разработка и проверка вакцин стоит дорого. А все известные вспышки лихорадки не выходили за пределы африканского континента, да и число смертей от нее не превышало нескольких сотен. Потому и борьба с ней не выглядела прибыльной.
Ситуация не изменилась и весной 2014 года. Когда заболевших в Гвинее было уже под сотню, а эпидемия перекинулась на соседние страны Западной Африки, разработчики вакцины обратились в ВОЗ — но там им сказали, что все не так плохо, про испытания вакцины говорить пока рано, и, к тому же, в Гвинее нет нужной инфраструктуры, чтобы их нормально организовать.
Через полгода от лихорадки погибли уже около двух тысяч человек, и ВОЗ передумала. 8 августа она объявила вспышку чрезвычайной ситуацией, имеющей международное значение, а через пару дней правительство Канады пообещало безвозмездно передать организации виннипегскую вакцину. Вот только проводить ее испытания желающих как не было, так и не появилось. ВОЗ пришлось стучаться в двери ко всем крупным фармкомпаниям по очереди. В октябре она достучалась до Merck&Co, в конце ноября компания выкупила лицензию на вакцину и начала подготовку к испытаниям.
Испытаний нужно было много, поскольку прототип вакцины прежде на людях никто не проверял (если не считать одной сотрудницы немецкой лаборатории, которая укололась зараженной эболавирусом иглой). Нужно было проводить все три фазы: безопасность, иммуногенность, эффективность. Чтобы сократить время, первую фазу начали сразу в нескольких странах Африки, Европе и США. Пока эти данные обрабатывали, сотрудники Merck&Co планировали уже вторую фазу, совмещенную с третьей.
Она началась в апреле 2015-го. И выглядела довольно необычно — по крайней мере, по сравнению с нынешними коронавирусными исследованиями. Участников прививали по принципу кольца: то есть вакцину получали те, кто контактировал с заболевшими, а потом контакты контактов. При этом половину прививали сразу, а вторую половину — через три недели (стандартный инкубационный период эболавируса; если заражение произошло сразу, то к этому моменту должны появиться симптомы). Вторую группу участников использовали в качестве контроля.
К июлю стало ясно, что вакцина работает. На то, чтобы наконец-то достать препарат с полки, доработать, произвести и проверить, ушло чуть меньше года. Сегодня такой скоростью уже никого не удивить — разработчики первых коронавирусных вакцин уложились в девять месяцев, причем начинали практически с нуля, с совершенно незнакомого вируса. Но семь лет назад этот «спринт» стал самым быстрым в истории фармакологии.
Правда, к тому моменту, когда стало ясно, что вакцина работает, прививать ей было уже практически некого. Заболеваемость перевалила через пик еще осенью 2014-го — в тот момент ВОЗ только искала производителя для вакцины — а к весне 2015-го упала в несколько раз. Тысячи людей умерли, десятки тысяч выздоровели. Испытатели работали уже с последними сотнями носителей вируса и их близкими контактами.
Поэтому довести до конца испытания препарата удалось только в Гвинее. В соседних Либерии и Сьерра-Леоне больных просто не хватило на полноценное исследование. А другим компаниям — которые тоже взялись поучаствовать в этой гонке вакцин — и вовсе никого не досталось.
В закрывающиеся двери успела проскочить только Johnson&Johnson: она начала набирать добровольцев осенью 2015-го. Уже тогда было ясно, что эффективность препарата достоверно оценить не получится, но первую и вторую фазы испытаний фармкомпания все-таки провела, получив данные о безопасности и иммуногенности.
В итоге, за два с лишним года от геморрагической лихорадки в Западной Африке погибло больше десяти тысяч людей, а фарминдустрия приобрела полторы вакцины. В следующие годы, на вспышках поменьше, препарат от Merck&Co использовали уже рутинно, а в 2019-м он получил официальное одобрение регуляторов — сначала в Европе, потом в США. Johnson&Johnson пришлось провозиться чуть дольше и выбить себе дополнительные испытания во время вспышки в Демократической Республике Конго. Но в 2020-м году и ее препарат одобрили.
Теперь, казалось бы, со следующими вспышками должно было пойти полегче.
20 сентября 2022 года власти Уганды сообщили о новом очаге лихорадки в округе Мубенде — как только получили положительный тест от первого пациента. Но, возможно, вспышка началась и раньше — просто нужно время, чтобы врачи убедились в том, что речь идет именно об Эболе (исключив в первую очередь малярию, а за ней и другие лихорадки), а минздрав принял решение бить тревогу. За две недели Эбола перекинулась еще на четыре соседних округа, а счет больным пошел уже на десятки.
Можно было бы сразу расчехлить две готовые вакцины, а заодно и лекарство — коктейль антител, который тоже успели одобрить с прошлого раза. Но в Уганду пришел другой вид эболавируса: не заирский, как во время эпидемии 2013-2016 годов, а суданский. Он вызывает ту же самую болезнь — при этом достаточно сильно отличается от своего родственника на уровне генома. Настолько, что вакцина (равно как и лекарство) от заирского эболавируса против суданского вида не работает.
И вот история повторяется сначала: поскольку суданский эболавирус встречался эпидемиологам гораздо реже и таких крупных вспышек раньше не вызывал — то и не интересовал фармкомпании. А значит, ни вакцины, ни лекарства никто от него не заготовил.
В этот раз ВОЗ отреагировала быстрее. Уже через неделю после сигнала тревоги из Уганды организация заявила, что планирует проводить клинические испытания новых вакцин. Организация пообещала, что они начнутся через пару недель — в самом крайнем случае, через месяц.
Претендентов нашлось сразу два: американский институт Сэйбина (к нему по наследству перешли разработки компании GalaxoSmithKline, которые не успели проверить в 2015-м) и британский Оксфорд. Третьей могла стать Johnson&Johnson. У всех них, как и в прошлый раз, на полках нашлись черновики вакцин — теперь от суданского эболавируса.
Но ни одна из заготовок не оказалась действительно готовой. У института Сэйбина вакцина лежала в виде «полуфабриката» — то есть ее нужно было еще развести, расфасовать и упаковать. В Оксфордском институте просто не нашлось достаточно доз — и им пришлось срочно налаживать производство. У J&J запас был на руках — но она так и не решила, интересно ли ей ввязываться в эту гонку.
Прошел месяц, обещанные ВОЗ испытания так и не начались, а Merck&Co внезапно вспомнила, что у нее тоже завалялись какие-то наработки на полках. Журналистам до сих пор не удалось выяснить, почему представители компании молчали об этом раньше. Они лишь сообщили журналу Science о том, что у них случайно сохранился препарат еще с 2016 года. Технически у него уже вышел срок годности, и его должны были утилизировать — но почему-то этого не произошло. Merck&Co обещала проверить качество просроченных доз и тоже отправить их в Уганду. Правда, эта вакцина ни разу не бывала внутри живого человека — а значит, для нее испытания придется начинать с нуля.
Пока ВОЗ, власти Уганды и фармкомпании вели переговоры, подсчитывали дозы, налаживали производство и согласовывали протоколы испытаний, прошло немало времени. И организаторы испытаний испугались, что могут снова не успеть, — потому что пациенты постепенно заканчиваются.
Того же самого опасались и разработчики коронавирусных вакцин — уже на второй год пандемии они жаловались, что нужная им популяция неболевших и невакцинированных людей стремительно сокращается. Тогда некоторые производители даже отказались от контрольной группы в своих испытаниях (мы писали об этом в тексте «Будут хуже»). Но пандемия ковида затянулась: появились новые варианты, постепенно стерся иммунитет от старых прививок. И сейчас успешными могут оказаться уже новые производители — если подсуетятся и придумают более эффективный способ защитить людей от омикрона, а то и от нескольких вариантов коронавируса сразу.
С Эболой ситуация куда сложнее: она быстро вспыхивает — но так же быстро и прогорает. И нужно действовать очень ловко, чтобы ухватить ее за хвост.
Отчасти дело в том, что эболавирус не так заразен, как респираторные инфекции. Отчасти — в том, что он более смертелен, а симптомы лихорадки гораздо сложнее пропустить или принять за легкое недомогание. Отчасти — в том, что местные власти, натренированные на предыдущих вспышках, неплохо научились принимать эффективные эпидемиологические меры. Они уже знают, в каких ситуациях Эбола распространяется особенно хорошо — например, во время прощальных ритуалов, ради которых родственники эксгумируют тела погибших от лихорадки, а еще в частных клиниках, куда пациенты приходят первым делом, не доверяя государственным больницам. И легко решаются на локдауны: в этот раз, например, два самых «горячих» региона закрыли на въезд и выезд, отменили работу общественного транспорта и ввели комендантский час. А еще не ленятся искать тех, кто контактировал с заболевшими, — и хвастаются, что могут проследить за судьбой и здоровьем 90 процентов этих контактов.
Так что свободно разгуливающих носителей вируса остается все меньше. В этот раз, к тому же, ВОЗ изменила протокол испытаний. Ее специалисты сообщили, что, по их данным, чаще всего заражаются именно близкие контакты заболевших людей, а до контактов второго порядка очередь доходит редко. Поэтому и прививать планируют уже только контакты первого уровня. А это значит, что людей, подходящих в качестве участников испытаний, стало еще меньше.
2 декабря минздрав Уганды одобрил испытания трех вакцин. И в этот же день сообщил, что из больницы выписали последнего пациента с лихорадкой Эбола. Это значит, что времени у испытателей осталось совсем немного. Инкубационный период у лихорадки — примерно 21 день. Последний подтвержденный случай зафиксировали 13 ноября. И если новых пациентов не появится до 25 декабря — минздрав сможет объявить, что вспышка закончилась. И подвести итог (по крайней мере, так он выглядит сегодня): 164 заболевших, 87 выживших (либо 142 и 86, соответственно).
Контактов первого уровня в стране остается буквально несколько сотен. Как за этот хвост сумеют ухватиться сразу три производителя вакцин — непонятно. Возможно, повезет, как и в прошлый раз, самому быстрому. И это, кажется, институт Сэйбина — 8 декабря первая партия его препарата прибыла в Уганду. Вакцины от Оксфорда и Merck&Co еще в пути.
Пока организаторы испытаний не спешат замораживать проекты и давать прогнозы. Минздрав Уганды тоже не торопит события — все-таки они уже привлекли несколько миллионов долларов на эти исследования. В крайнем случае, можно будет собрать хотя бы какие-то данные — и они точно не будут лишними. Например, можно проверить, правда ли вакцина Merck&Co от суданского эболавируса так же безопасна и иммуногенна, как и от заирского. И если так, то этот аргумент можно будет использовать потом, чтобы убедить регуляторов одобрить ее поскорее.
От начала вспышки до прибытия доз прошло всего два с половиной месяца, но и это слишком долго. Значит в следующий раз придется действовать еще быстрее. Поэтому, даже если испытания не состоятся, организаторам будет, чем заняться в ожидании следующей вспышки. Привлекать новые вложения, поддерживать производство, отлаживать систему хранения вакцин, время от времени проверять их качество и выбрасывать негодные. Расписывать протоколы испытаний и заверять их у местного регулятора. Но все эти издержки должны однажды оправдаться — судя по всему, что мы знаем об Эболе, следующая вспышка обязательно будет.