Как ищут новые органы в теле человека — и что находят вместо них
Последние несколько лет мы все чаще слышим, что ученые нашли у человека новый орган. Но откуда эти органы берутся? Анатомы уже тысячи лет изучают человеческое тело — сначала невооруженным глазом, потом глядя в микроскоп, а теперь и в томограф, который позволяет просканировать человека с точностью до миллиметра. Остались ли внутри людей потайные уголки? N + 1 разбирается, чем на поверку оказываются «новые органы», такие ли они новые, и органы ли это на самом деле.
На протяжении четырех лет бельгийские травматологи Йохан Беллемэнс и Стевен Клейс пытались решить самую настоящую медицинскую загадку. Пациенты, которых они оперировали после разрыва передней крестообразной связки, продолжали жаловаться на чувство «провала» во время физической нагрузки и нестабильность коленного сустава.
Причин для жалоб быть не могло: целостность связки медики восстановили, она снова могла выполнять свою функцию. Проверив, что остальные связки в колене тоже на месте, Клаэс и Беллеманс решили удостовериться, не пропустили ли они какое-нибудь еще сухожилие или связку, которые могли бы дополнительно поддерживать коленный сустав.
И в 2013 году они эту связку нашли. Только не в современном анатомическом атласе, а в трактате XIX века. В 1879 году французский хирург Поль Сегон описал особый вид перелома бедра в районе колена и упомянул «перламутровый, прочный фиброзный тяж» в переднебоковой части колена, о котором хирурги ранее не слышали.
Проверив на вскрытиях, что эта связка есть в 40 коленных суставах из 41 и что она действительно соединяет бедренную и большеберцовую кости, хирурги дали ей официальное название «антеролатеральная связка коленного сустава» (anterolateral ligament). С тех пор оказалось, что при травмах колена эта связка часто повреждается вместе с крестообразной — и теперь травматологи придумывают, как реконструировать их одновременно.
Так в учебниках анатомии появится новый термин для нового органа. Но в теле человека ничего нового не выросло — бельгийские врачи даже не открыли, а переоткрыли орган, когда-то описанный их французским предшественником. Как так вышло, что забытой оказалась именно эта связка, сказать сложно. Возможно из-за многократных пересмотров анатомической номенклатуры она затерялась среди других связок, или ее могли просто перепутать с другим анатомическим образованием. А может быть, антеролатеральная связка не попала в списки органов просто потому, что анатомы так и не договорились между собой о том, что такое орган.
Для грека Гиппократа и римлянина Галена слово «орган» (по-гречески ὄργανον, на латыни organum) значило просто любой инструмент. Молоток, скальпель, весло — «органы». И музыкальные инструменты тоже органы, конечно — это же инструменты. В этот ряд точно также ложились печень, почки и селезенка. А другой авторитетный грек, Аристотель, отличительным признаком «органа» считал его включенность в какую-то еще систему — в качестве примера приводя отсутствие у якобы не дышащих рыб как и шеи, так и легких.
В результате в большинстве учебников определения органа просто нет, и к ним относят не только печень и почку, но и менее очевидные части тела, например, сосок. Неудивительно, что при такой путанице некоторые органы и вовсе могут выпадать из внимания анатомов — как, вероятно, и случилось с антеролатеральной связкой.
Несмотря на трудности с определением, кое в чем анатомы всегда были согласны друг с другом. Например, в том, что орган — структура целостная и непрерывная. Это значит, что орган не может состоять из нескольких разных частей, разделенных в пространстве. С этой точки зрения, желудок и легкое — вполне себе органы, а вот жир, который некоторые ученые считают единым органом, назвать таковым нельзя.
Из этого следует, что если бы мы смогли доказать, что отдельные жировые отложения в теле человека соединены между собой, они тоже могли бы претендовать на статус органа. Именно это случилось с брыжейкой — тканевым лоскутом, который прикрепляет кишечник к задней стенке живота и не дает его петлям сползать вниз и перекручиваться между собой. Брыжейка собирается из двух листков брюшины — тонкой пленки, покрывающей все органы брюшной полости. В брыжейке располагаются кровеносные сосуды кишечника, лимфатические узлы и нервные сплетения.
Леонардо да Винчи изображал брыжейку как единый орган, и с ним соглашались анатомы и в XIX, и в XX веках. Но все эти описания по какой-то причине не попали в общеизвестную медицинскую литературу. А вот описание британского хирурга сэра Фредерика Тревиса, в котором для каждой структуры кишечника была отдельная брыжейка (для тонкой и нескольких отделов толстой кишок) с 1885 года пользовалось успехом и долгие годы переходило из одного учебника анатомии в другой.
Поэтому, когда анатом Келвин Коффи предложил вернуть брыжейке статус настоящего органа, ему пришлось написать большой обзор и показать, что анатомически она представляет собой единую структуру. Правда, самого по себе этого было недостаточно. Некоторые ученые утверждают, что орган должен обеспечивать какую-нибудь жизненно важную функцию. Впрочем, по этому критерию брыжейка тоже проходит: она выполняет не один десяток жизненно важных функций: от иммунной до образования новых клеток. Особый вид эпителия, из которого состоит брыжейка — мезотелий — по словам Коффи, можно рассматривать как источник стволовых клеток. Нарушение функций брыжейки может привести к различным болезням, начиная от перекручивания петель кишечника, заканчивая болезнью Крона и метаболическими нарушениями. Из-за большой площади брыжейки и ее хорошего кровоснабжения патологии могут быть и жизнеугрожающими. Поэтому Коффи призвал уделить брыжейке больше внимания, а список органов в медицинских учебниках стал еще на один пункт длиннее.
Таким образом, Коффи не открыл новый орган как таковой и был даже не первым, кто указал на его непрерывность. Он просто убедил медицинское сообщество в том, что брыжейка достойна звания органа.
Но не для всех органов нашлись такие адвокаты. Например, некоторые ученые не считают органом кость. А другие сомневаются в том, что органом можно считать кожу, полагая, что «у нее нет никакой функции, это просто оболочка тела».
Получается, что общепринятые критерии органа — целостность, непрерывность и жизненно важные функции — не позволяют разрешить анатомические споры даже по поводу давно открытых и общеизвестных частей тела. Что уж говорить о новых структурах, которые анатомы продолжают находить внутри человека!
В современных определениях органа встречаются и другие требования. Например, некоторые анатомы считают, что органы могут быть расположены только внутри тела (тем самым сбрасывая кожу со счетов). Другие же требуют, чтобы претендент состоял по меньшей мере из двух разных тканей. Сама кожа по этому критерию как раз проходит, поскольку в ее состав входит не только поверхностный ороговевающий слой, но и лежащая под ним соединительная ткань. Но некоторые кандидаты в органы такой проверки не выдерживают.
Так, год назад шведские ученые заявили о том, что нашли новый орган прямо внутри кожи у мышей. Им оказался комплекс нейронов и шванновских клеток (которые служат для нейронов «изолентой»), окруженных волокнами межклеточного вещества и отделенных тем самым от остальных тканей кожи. Оказалось, что этот комплекс клеток у мышей отвечает за восприятие боли. Когда в него вводили электрод, мыши начинали трясти лапой и лизать ее — верный признак того, что им больно.
Тем не менее, это скопление клеток едва ли когда-нибудь признают органом официально. И даже не потому, что сами его первооткрыватели не вполне понимают, как он работает. Дело в том, что нейроны и шванновские клетки относятся к одному типу ткани — собственно, нервной — и даже соединительнотканная оболочка, которая их окружает, не дает им права называться органом. Кроме того, в работе речь шла только о мышах — и ученым еще предстоит выяснить, есть ли что-то подобное у людей.
Да что там мыши — даже люди, которые читают новость о том, что в человеке обнаружился новый орган, не всегда могут быть уверены, что у них самих этот орган тоже есть. Допустим, шведским ученым удастся убедить коллег в том, что нервной и соединительной ткани достаточно, чтобы придать новому болевому рецептору статус органа. И допустим, что у каких-нибудь добровольцев удастся найти в коже что-то подобное. Сколько их должно быть, чтобы мы признали, что этот орган характерен для людей в целом? Никто не знает.
А вопрос этот возникает регулярно — поскольку в исследованиях «новых органов» часто бывают маленькие выборки. Так, например, было в недавней работе, посвященной срединной артерии, которая иногда встречается в предплечье между лучевой и локтевой артериями. Авторы работы нашли эту артерию в 26 руках из 78 и поспешили заключить, что за последние века она стала встречаться сильно чаще — и, следовательно, может считаться вариантом нормы. Но можно ли делать такой вывод на основании выборки из нескольких десятков людей, причем еще и исключительно австралийцев европейского происхождения?
Сейчас этот вопрос снова актуален — на этот раз для новой пары слюнных желез, которую в своем исследовании совсем недавно описал Матис Валстар из Нидерландского института рака. Здесь также выходили громкие заголовки о «ранее не найденном органе в самом центре головы». Насколько это заявление правдиво, только предстоит проверить.
Считается, что у человека три пары слюнных желез — околоушные, подчелюстные и подъязычные. Валстар с коллегами отсматривал снимки ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией) у больных раком простаты. Краситель, которым пользовались исследователи, связывается с белком PSMA, которого много не только в простате, но и в других железах — слезных и слюнных. И вот на снимках ПЭТ-КТ у всех пациентов из выборки (100 из 100) засветились участки по четыре сантиметра длиной вдоль заднебоковой стенки глотки.
Валстар и коллеги предположили, что это четвертая пара слюнных желез и назвали их «трубными». Правда, посмотреть на них ближе — на вскрытии — им удалось только у двух пациентов. У них в глотке действительно удалось найти ткань, похожую на настоящую слюнную железу. На стенке глотки нашлись и отверстия, которые, видимо, служат протоками для новооткрытых желез.
Можно ли считать трубные железы настоящим органом? Они находятся внутри тела и состоят из двух типов тканей — собственно железистой и соединительнотканных прослоек. Не исключено, что они выполняют важную функцию — по крайней мере, чем больше в них было белка PSMA, тем сильнее пациенты жаловались на сухость во рту и трудности с глотанием. А вот по критерию непрерывности трубные железы могут не подойти: судя по снимкам, которые приводят авторы работы, их ткань неравномерно поглощает радиопрепарат для ПЭТ — а значит, они могут оказаться скоплением желез поменьше. Наконец, возникает проблема с выборкой — хотя она была и больше, чем в случае со срединной артерией, но оказалась еще менее разнородной — в нее вошли только больные определенными типами рака. Кто знает, вдруг у них слюнные железы устроены каким-то особенным образом?
Судя по тому, как развиваются методы визуализации, человечеству предстоит сделать еще не одно открытие в анатомии, познакомиться с пока неизвестными частями собственного тела и научиться заново их лечить. Но для того, чтобы новооткрытые структуры не терялись в учебниках, анатомическому сообществу нужно окончательно определиться с тем, что такое этот самый «орган».
Когда у Келвина Коффи, который отстаивал незаменимость и непрерывность брыжейки, спросили, в какой момент скопление тканей становится органом, он сказал : «Это очень интересный вопрос. Я на самом деле не знаю, кто это окончательно решает».
Не исключено, что ответ однажды найдется в каком-нибудь трактате прошлых веков. Ну, или медики как-то справятся без помощи великих предшественников. В любом случае, учебники анатомии, скорее всего, не стоит откладывать далеко — их наверняка придется вновь переписывать.
За это оказался ответственен фактор транскрипции BACH1
Шведские и китайские ученые выяснили, что экспрессия генов, ответственных за образование новых сосудов — ангиогенез — в клетках рака легкого существенно повышается после обработки их антиоксидантами — витаминами С и Е и N-ацетилцистеином. Наиболее чувствительным к их антиоксидантным эффектам оказался фактор транскрипции BACH1, который непосредственно активировал гены ангиогенеза. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation. Рост опухоли легкого непосредственно связан с ангиогенезом — образованием новых кровеносных сосудов, — который обычно запускается гипоксией. Она опосредует транскрипцию генов факторов роста эндотелия сосудов, их рецепторов, эпидермальных факторов роста и ангиопоэтинов. Существуют препараты, которые направлены на снижение активности ангиогенеза (в том числе, за счет воздействия на перечисленные факторы), однако их эффективность остается неоднозначной. При этом появляется все больше свидетельств того, что ангиогенез в опухолях может контролироваться транскрипционными механизмами, не связанными с гипоксией. В основном эти механизмы основаны на реакции факторов транскрипции, чувствительных к изменениям окислительно-восстановительного баланса (редокс-чувствительные), на колебания уровней активных форм кислорода. К таким факторам относится, например, BACH1. Коллаборация шведских и китайских ученых под руководством Мартина Берго (Martin Bergo) из Каролинского института изучили, как антиоксиданты, влияющие на окислительно-восстановительный баланс, опосредуют процессы ангиогенеза. Они выяснили, что редокс-чувствительный фактор транскрипции BACH1 в линиях человеческих клеток рака легкого и экспериментальных опухолях у мышей контролирует васкуляризацию опухоли за счет ангиогенеза (воздействуя на гены, ответственные за него) и делает опухоль чувствительной к антиангиогенной терапии. Кроме того, BACH1 активируется в опухолевых клетках во время гипоксии и в ответ на введение антиоксидантов — витамина C, аналога витамина E и ацетилцистеина, — причем эта активация происходит как за счет транскрипционных, так и посттрансляционных механизмов. В частности, посттрансляционная стабилизация BACH1 в условиях гипоксии, вероятно, опосредуется снижением деградации, зависящей от пролилгидроксилирования, а его в восстановительных условиях — после введения антиоксиданта — опосредуется снижением гемозависимой деградации. По словам ученых, открытие того, что BACH1 стимулирует ангиогенез опухоли легкого и коррелирует с экспрессией генов ангиогенеза и белков в опухолях легких человека, делает его потенциальным биомаркером для оценки антиангиогенной терапии: в исследовании такая терапия останавливала рост опухолей с высокой экспрессией BACH1, но не рост опухолей с низкой экспрессией BACH1. Будущие исследования должны оценить связь этого биомаркера с другими опухолями — раком молочной железы и почек. Недавно мы рассказывали про то, что потеря Y-хромосомы по-разному повлияла на исходы рака. Так, в случае с колоректальным раком исходы улучшились, а в случае с раком мочевого пузыря — ухудшились.