Эволюция рака

Рак — причина 12 процентов всех смертей в мире. Ежегодно врачи выявляют более 12 миллионов новых онкологических пациентов, а 7 миллионов людей погибает. Долгое время рак был неизлечимым проклятием человечества — прогресс в его лечении наметился только в XIX веке. При этом рак еще не побежден — борьба с болезнью ведется до сих пор. Вместе с компанией BIOCAD разобрались, как люди болели (и лечились) от рака в прошлые эпохи, и какого прогресса человечество достигло в этом вопросе в наши дни.

Правда ли, что древние люди реже болели раком?

Это утверждение звучит резонно. Особенно если учесть, что среди причин онкологических заболеваний есть употребление табака, воздействие радиации и контакт с промышленными веществами-канцерогенами.

Однако утверждать, что онкологических заболеваний в древности было намного меньше, со всей уверенностью нельзя. Хотя бы потому, что 5-10 процентов всех видов рака связаны с генами, унаследованными от родителей — то есть получить онкологическую болезнь «по наследству» в древности можно было точно так же, как и в наши дни.

Узнать правду о том, насколько были распространены онкологические заболевания в прошедшие эпохи, должны помочь древние захоронения. Однако изучать заболеваемость раком по костям очень сложно.

Во-первых, если речь идет о по-настоящему давних временах, до нас доходит не так уж много костных остатков. Во-вторых — и это самое главное — не все онкологические заболевания оставляют следы на костях.

Еще в костях порой можно обнаружить метастазы некоторых других видов онкологических болезней: рака молочной железы, предстательной железы и легкого. Однако это не так просто, как кажется. В 1996 году английский палеонтолог Тони Вальдрон изучил регистр смертей за 1901–1905 годы и выяснил, что вероятность обнаружения признаков рака в костных останках мужчин составляет 0–2 процента, а у женщин — 4–7 процентов.

Поэтому с уверенностью мы можем утверждать только одно — раком люди болели всегда: и в каменном веке, и в более поздние эпохи. Например, в 2007 году ученые из Мюнхена обнаружили пять случаев рака среди 905 скелетов в египетских некрополях, и тринадцать случаев — среди 2547 захоронений на средневековом кладбище в Германии.

Другое дело, что характер заболеваемости и частота встречаемости различных онкологических заболеваний в стародавние времена, скорее всего, был совсем иным, чем сейчас. Хотя бы потому, что продолжительность жизни людей все время увеличивается.

По прогнозам, к 2030 году 70 процентов всех случаев рака будет выявляться у людей в возрасте 65 лет и старше. Но всего 200 лет назад (то есть в середине XIX века) средняя ожидаемая продолжительность жизни мужчин составляла 40 лет, а женщин — 42 года. Получается, что до многих видов рака, распространенных в наши дни, предки попросту не доживали.

Как лечили рак до XX века

Самый древний метод лечения рака был описан в медицинском папирусе Эберса — то есть в 1500 году до нашей эры. Египетский фараон Имхотеп рекомендовал «прото-иммунотерапию»: нужно было сделать припарку возле опухоли, а потом надрезать ее. Фараон рассчитывал, что в месте надреза начнется воспаление, которое уничтожит опухоль.

Самое интересное, что «фараонский» метод вполне мог сработать. Например, редкая раковая опухоль святого Перегрина способна к спонтанной регрессии — но только в том случае, если в рану попадет инфекция. Однако куда чаще целители из Египта, Греции, Рима и Индии ограничивались тем, что прикладывали к опухоли тепло — в надежде, что нагревание поможет справиться с болезнью.

Авторство термина «рак» приписывают греческому врачу Гиппократу (460-370 годы до нашей эры). Считается, что он первым использовал слово «carcinos» для описания не образующих язвы опухолей, а слово «carcinoma» — для описания «язвенных» опухолей. 

За второй термин, «онкология», мы должны быть признательны второму греческому врачу, Галену (130-200 годы нашей эры). Для описания опухолей он использовал греческое слово «отек», или «oncos». Оба знаменитых грека придерживались гуморальной теории, в соответствии с которой за здоровье человека отвечают четыре жидкости организма: кровь, мокрота, желтая и черная желчь. Если баланс этих жидкостей нарушается, человек заболевает. В соответствии с этой теорией к раку приводил избыток черной желчи, которая скапливается в некоторых органах и тканях. Их идеи продержались до конца Средних веков.

Чтобы вылечить рак «по Галену», нужно было либо нормализовать образ жизни при помощи правильного питания и переезда в «здоровое место» подальше от болот с их тлетворными испарениями — либо попытаться выпустить избыток черной желчи из опухоли хирургическим путем. Однако в отсутствие антибиотиков хирургическое лечение онкологических болезней было крайне болезненным и рискованным делом.

Вплоть до середины XIX века большинство пациентов предпочитало хирургии самое фантастическое якобы «медикаментозное» лечение. Аптекари запаслись зубом кабана, легкими лис, настойкой свинца, молотым белым кораллом и другими сомнительными средствами. Хирургические операции применялись нечасто — лишь изредка хирурги-парикмахеры проводили мастэктомию (удаление опухоли груди). Разумеется, без анестезии и в антисанитарных условиях.

В XVIII веке на смену гуморальной теории пришла теория лимфы. Но это было немногим лучше гуморальной теории. В то время считалось, что рак возникает, если в органах и тканях понемногу накапливается разрушающая и отравляющая организм лимфатическая жидкость.

Прорыв в понимании причин рака случился только в середине XIX века, с появлением микроскопа современного типа. «Отцом онкологии» стал немецкий ученый Рудольф Вирхов — он не только впервые описал раковые клетки, но и установил, что между воспалением и онкологическими заболеваниями есть прямая связь. Теперь удаленные хирургом опухолевые ткани можно было исследовать и уверенно отличать от здоровых.

А поскольку к тому времени уже была изобретена асептическая хирургия (спасибо за нее мы должны сказать английскому доктору Джозефу Листеру) и анестезия (которую изобрел бостонский стоматолог Уильям Мортон), оперативное лечение онкологических заболеваний впервые перестало напоминать гусарскую рулетку.

Лечение рака в XX веке: краткая история

Лучевая терапия. В 1898 году Мари и Пьер Кюри открыли, что радий и полоний могут испускать радиоактивное излучение. Через четыре года после этого немецкий биолог Теодор Бовери пришел к выводу, что раковые опухоли возникают из обычных клеток с поврежденными хромосомами.

Примерно в то же время удалось выяснить, что излучение радия тоже способно повреждать хромосомы в клетках. Еще через год радий впервые использовали, чтобы повредить раковые клетки еще сильнее — и уничтожить их. В эксперименте приняли участие два пациента с базально-клеточным раком — и оба выздоровели.

Долгое время главной проблемой лучевой терапии была ее неуправляемость. Возникали сложности как с расчетами нужной дозы облучения, так и с четким нацеливанием его на раковые клетки. Это очень важно: если перестараться с облучением и промахнуться мимо опухоли, облучение неизбежно повреждало в том числе и здоровые клетки. К счастью, в последней четверти XX века была изобретена конформная лучевая терапия. При этом подходе луч направляют при помощи компьютерной томографии, которая позволяет получить точные трехмерные модели облучаемой ткани.

Затем появилась лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), которая позволяет регулировать интенсивность воздействия, и радиосенсибилизаторы — вещества, которые делают раковые клетки более чувствительными к воздействию радиации. Все это позволило заметно уменьшить побочные эффекты от лечения.

Химиотерапия. В 1909 году немецкий химик Пауль Эрлих предположил, что иммунная система организма способна выслеживать и уничтожать раковые клетки. Впоследствии эта идея превратилась в «гипотезу иммунного надзора», а Эрлих стал «отцом» сразу двух методов лечения онкологических заболеваний — иммунотерапии и химиотерапии.

Однако прорыв в химиотерапии случился только после Второй мировой войны, в 1949 году. В то время ученые активно изучали ядовитый иприт, больше известный как горчичный газ, который применялся в качестве химического оружия. Неожиданно исследователи выяснили, что азотистые соединения иприта помогают бороться с раком лимфатических узлов (лимфомой). «Доработанные» соединения иприта стали первыми в истории химиотерапевтическими лекарствами от рака.

В дальнейшем было открыто множество химиотерапевтических лекарств: от аминоптерина (соединение фолиевой кислоты, или витамина В9), способного обращать вспять острый лейкоз у детей, до адъювантной терапии, которая помогала в борьбе с неуловимыми метастазами. В 1958 году появилась комбинированная химиотерапия, при которой применяется сразу несколько препаратов, и которая действует более эффективно.

Гормонотерапия. В 1941 году американский физиолог Чарльз Хаггинс обнаружил, что снижение уровня тестостерона одновременно с повышением уровня эстрогенов в организме обращает вспять опухоль простаты. Чтобы добиться этой цели, Хиггинс удалял яички и вводил пациентам женские половые гормоны — так появилась гормональная терапия, которая до сих пор лежит в основе лечения рака предстательной и молочных желез.

В наши дни с той же целью применяют более щадящее лечение — используют препараты, блокирующие мужские и женские половые гормоны. Например, ингибиторы ароматазы и лютеинизирующего гормона.

Иммунотерапия. Этот метод лечения рака одновременно и самый передовой, и самый древний — если, конечно, считать первооткрывателем иммунотерапии фараона Имхотепа. На самом деле, осознанное применение этой методики стало возможно только с 1970-х годов, когда ученые наконец научились массово производить моноклональные антитела.

Антитело — особый белок, который белые клетки используют для «маркировки» всего опасного и нежелательного, от микробов до раковых клеток. Ориентируюсь на антитела, как на дорожные знаки, другие белые клетки быстро находят и уничтожают патоген.

Когда исследователи поняли, что можно создать антитела, которые будут распознавать раковые клетки, это был настоящий прорыв. Дело в том, что наиболее универсальные и эффективные методы лечения онкологических заболеваний — химиотерапия и лучевая терапия — токсичны для организма и дают тяжелые побочные эффекты. Одно из таких осложнений — нейтропения, то есть резкое снижение количества белых клеток в крови.

В конце 1990-х годов исследователи создали первые в мире иммунотерапевтические препараты — моноклональные антитела к компонентам раковых клеток на основе химерных (частично мышиных, частично человеческих) антител, которые «не реагируют» на здоровые клетки организма: ритуксимаб и трастузумаб. Эти препараты применяют для лечения лимфомы и рака молочной железы.

Однако мышиные антитела живут в организме людей недолго, а еще они недостаточно эффективно проникают в опухоль и в целом работают хуже человеческих. Поэтому, чтобы эффективно бороться с человеческим раком, антитела тоже должны быть человеческими.

Проблема в том, что разработка лекарств на основе человеческих моноклональных антител — очень непростая работа. Чтобы получить антитела у мышей, нужно сначала создать «бессмертные» клетки, которые и будут «печатать» лечебный белок. Их делают путем слияния белых В-клеток с опухолевыми клетками (используют клетки миеломы, которые, как известно, не умирают). Однако клетки человеческой миеломы оказалось очень трудно культивировать в лаборатории.

Так что ученым пришлось действовать иначе — брать за основу мышиные антитела, и при помощи методов генной инженерии переделывать их, чтобы они работали в человеческом организме. Именно так создали препарат ритуксимаб. Процесс это дорогой, сложный, долгий и затратный — так что неудивительно, что готовое лекарство стоит порядка 100 долларов за десятимиллилитровую инъекцию.

Как мы лечим рак сегодня: открытия и достижения

За последние десятилетия XXI века ученые и врачи узнали об онкологических заболеваниях едва ли не больше, чем за все предшествующие эпохи. Лечение рака продвинулось очень далеко даже по сравнению с XX веком. Однако онкологические заболевания пока не торопятся сдавать позиции — чтобы их победить или хотя бы уверенно держать под контролем, человечеству предстоит узнать еще очень и очень много.

Все направления исследований в современной онкологии можно условно разделить на два больших направления: совершенствование старых методов и разработка новых. Одно из самых многообещающих «старых» направлений исследовательской онкологии — иммунотерапия. В XXI веке исследователи активно ищут для нее новые цели и мишени.

Помимо моноклональных антител, в иммунотерапии есть еще одно перспективное направление — вакцины от рака. Первую вакцину от рака простаты, который не отвечает на гормональное лечение, FDA — американский аналог Минздрава и Роспотребнадзора — одобрил уже в XXI веке, в 2010 году. Это был препарат «Provenge». В отличие от привычных вакцин, лекарство не предотвращает болезнь, а помогает белым клеткам уже болеющего человека бороться с раком. К сожалению, вакцинация не излечивает рак простаты — зато помогает жить лучше и дольше.

Генная терапия. Новое направление, которое стало активно развиваться уже в XXI веке. Исследователи активно разрабатывают новые классы молекул, способных сражаться с раковыми клетками — например, антисмысловые олигонуклеотиды. Эти молекулы проникают в клетки и связываются с мишенью — матричной РНК (мРНК). В результате клетка прекращает создавать белки, за синтез которых отвечает ген, носители которого имеют предрасположенность к наследственным онкологическим заболеваниям. Если все получится, антисмысловые олигонуклеотиды будут просто «отключать гены рака»! Правда, к сожалению, пока не удалось зарегистрировать ни один такой препарат.

Но кое-что у нас есть и сегодня. Например, мы уже научились лечить онкогематологические заболевания при помощи T-клеток с химерными рецепторами антигена (CAR-T). Если немного упростить, то в ходе этой процедуры у пациента берут его собственные лейкоциты (конкретно — Т-клетки), и модифицируют их, вставляя в клетки ген CAR. В результате Т-клетки выращивают на поверхности специальные рецепторы CD-19, которые помогают им узнавать и уничтожать раковые клетки.

В 2017-2018 годах в клиники поступило два CAR-T препарата: Kymriah от Novartis и Yescarta от Gilead. В нашей стране CAR-T-препараты разрабатывает группа под руководством Михаила Масчана. Из 46 пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, получивших российские CAR-T-препараты, выздоровело 40 человек. Это очень много: обычно выживаемость таких пациентов не превышает 10 процентов.

Второе направление генной терапии связано с подбором идеального лекарства. Исследователи активно ищут генные мутации, носители которых будут лучше реагировать на конкретный противораковый препарат. Это поможет сделать терапию по-настоящему индивидуальной — то есть максимально эффективной для конкретного человека, и при этом лишенной большей части побочных эффектов.

Роботизированная хирургия. Предполагается, что точный металлический робот-помощник поможет хирургам-онкологам делать идеально точные операции, которые будут одновременно малоинвазивными (по минимуму повреждающими здоровые ткани — прим.ред.) и высокоэффективными — то есть помогут убрать все до одной раковые клетки.

Другие направления онкологии касаются скорее диагностики, чем лечения рака. Например, нанотехнологии позволяют создать мельчайшие частицы — метки, которые будут точно показывать местонахождение опухоли.

А протеомика (наука о всех белках, которые есть в организме) поможет больше узнать о том, как ведут себя в организме разные раковые клетки. Протеомика поможет отличать агрессивные опухоли от менее агрессивных — в будущем это может помочь избавить пациента от опасного и ненужного лечения.

А еще протеомические исследования нужны, чтобы разработать новые диагностические тесты. Возможно, когда-нибудь благодаря таким тестам мы сможем «ловить» онкологические заболевания на стадии всего одной клетки. То есть тогда, когда справиться с ними совсем просто.