Отек от предков

Как и почему возникает наследственная ангиоэдема

Орфанные заболевания встречаются очень редко. Даже само их название происходит от английского слова, обозначающего беспризорного сироту (orphan), так как люди, страдающие ими, чувствуют себя заброшенными и отринутыми системой здравоохранения. Им сложно поставить диагноз, так как он нетипичен. Для их лечения часто нет устоявшегося протокола и действенных препаратов. И каждый такой случай превращается в настоящую медицинскую загадку. Об одной из них мы сегодня и расскажем вместе с Takeda Pharmaceutical.

Парочка в Принстоне

Пара молодоженов счастливо обедает в ресторане. Внезапно у новобрачной резко опухает лицо и горло, она начинает задыхаться, и муж — молодой белый мужчина — в ужасе вызывает скорую. Врачи диагностируют анафилактический шок и доставляют двадцатилетнюю темнокожую девушку в одну ничем не примечательную больницу в Принстоне, штат Нью-Джерси (США). Увы, но мулатке становится все хуже и хуже. Помимо трудностей с дыханием у нее появляются сильные боли и резь в животе. Однако все тесты на аллергию отрицательные, хотя антигистаминные препараты дают кратковременный положительный эффект.

К делу подключается известная команда диагностов. Их первое подозрение — беременность. Затем сальмонеллез. Позже — анафилактический шок из-за физических нагрузок. Пациентку заставляют пройти стресс-тест на беговой дорожке, но, кроме усиления болей в животе, он ничего не показывает, а вот наблюдающему за процедурой мужу становится плохо. Резкая боль в груди и животе — и его тоже госпитализируют. Предварительный диагноз — инфаркт или разрыв аорты — не подтверждается. И врачи думают, что у обоих супругов психосоматика или панические атаки.

Но что если состояние мужа и жены имеет общие причины? Идея интересная. Какое-либо венерическое заболевание? Но опять все тесты отрицательные. Боли у девушки усиливаются. Их сопровождает острый бред и галлюцинации по поводу отца супруга. После чего она впадает в кому. Магнитно-резонансная томография показывает непонятные подозрительные уплотнения в стволе головного мозга, но для постановки точного диагноза информации недостаточно. Зато у мужа на снимках МРТ головной мозг чистый. Никаких новообразований. И возникает другая проблема — повышенное содержание молочной кислоты — симптом ишемии кишечника. Это значит, что кишки недостаточно снабжается кровью, может начаться их некроз, а вслед за ним и смерть пациента.

Оставим ненадолго нашу пару. Разгадка их болезни ждет нас впереди. Отметим лишь, что диагност, а это был небезызвестный доктор Грегори Хаус, оказался в итоге прав — у обоих одно расстройство.

Пациенты доктора Квинке

Его симптомы известны с древних времен. Даже сам термин, которым оно обозначается, пришел из латинского языка — edema (отек, опухоль). Хотя на самом деле происхождение слова греческое — oídēma (распухание). Как и многие другие болезни, ее открытие приписывают Гиппократу. Чуть позже отек, правда обозначенный другим термином — tumor — сейчас связанным скорее с онкологическими заболеваниями, вошел в знаменитую «тетраду Цельса». Она характеризует любое воспаление. Помимо отека Авл Корнелий Цельс (50 год до нашей эры – 25 год нашей эры) выделял rubor («покраснение»), calor («жар»), dolor («боль»).

Первое задокументированное описание болезни принадлежит врачу из Мантуи Марчелло Донати (1538–1602). В своем знаменитом трактате «De medica historia Mirabili», впервые опубликованном в его родном городе в 1586 году, а затем переизданном в Венеции в 1588 и 1597 годах, он рассказывает об одном знатном молодом человеке. Если он употреблял в пищу яйца, то немедленно его губы и лицо сильно распухали, а кожа покрывалась красными пятнами и сыпью.

Позже в 1777 году схожее описание дал и немец Франц Антон Май из Гейдельберга. Он рассказал о пожилом 62-летнем мужчине, проснувшемся как-то утром с опухшими губами и веками. Постепенно отечность распространилась на все лицо, а затем и носоглотку, вызвав затруднения дыхания. Еще страшнее оказался случай в Ирландии, где в 1843 году врач Роберт Грейвс стал свидетелем, как всего за полчаса на лбу его пациента выросла огромная опухоль, а затем расползлась по лицу и вглубь, захватив язык, небо и язычок.

Однако всю славу первооткрывателя болезни получил немецкий доктор Генрих Иренеус Квинке. В 1882 году он вел практику при Кильском университете имени Кристиана Альбрехта, где к нему поступило 14 пациентов со схожими симптомами. У всех наблюдался острый рецидивирующий отек кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек. Ученик Квинке Ойген Динкельлакер защитил на основе клинических случаев своего учителя диссертацию, в которой навсегда ввел в оборот название «отек Квинке». Спустя три года Пауль Штрюбинг предположил потенциальную связь между нервной системой и процессом формирования отека Квинке. Закрепились и такие термины, как ангионевротический отек и ангиоэдема.

Эхо отцов

Но вернемся в больницу Принстон Плейнсборо. Подозревая некроз кишечника у молодого супруга, врачи делают ему операцию, чтобы удалить отмершие ткани, однако обнаруживают лишь отек. Доктор Хаус отбрасывает свою первоначальную идею об общем заболевании у обоих молодых людей, предполагая васкулит у девушки и порфирию у парня. Но потом обращает внимание на тот факт, что отец белого парня запрещал ему жениться на мулатке, из-за чего они даже повздорили. И… догадывается, что они на самом деле сводные брат и сестра — у них общий отец, а значит это может быть действительно одно заболевание на двоих — редкое и наследственное. Решение найдено — у обоих наследственный ангионевротический отек (НАО).

Какое-то время считалось, что отек Квинке вызывается исключительно внешними факторами, главным образом пищевой аллергией, пока в 1888 году «отец современной медицины» сэр Уильям Ослер (1849–1919) не обратил внимание на записи о внезапных смертях от удушья в пяти поколениях одной семьи. Во всех случаях это был отек носоглотки и горла, затрудняющий дыхание и приводящий к летальному исходу.

У самого юного члена этого клана — 24-летней девушки, Ослер обнаружил регулярно повторяющиеся эпизоды непереносимого распухания различных частей тела, длящиеся от одного до четырех дней. Самые сильные приступы сопровождались сильными болями в животе, тошнотой и рвотой. Всего в роду такие же случаи были зафиксированы у 28 ее родственников — от прапрадедов до кузенов.

Ослер сделал первое исчерпывающее описание симптомов наследственного ангионевротического отека: локализованные в разных частях тела отеки, неизменно сопровождающие их желудочно-кишечные расстройства и ярко выраженный наследственный характер.

Генетическая природа заболевания находила все новые и новые подтверждения: в 1909 была поднята семейная история другого древнего английского рода. В нем на протяжении семи поколений от удушья из-за отека гортани умерло 49 человек. В 1917-м на волне успехов первых генетиков Краудер и Краудер предположили аутосомно-доминантное наследование ангионевротического отека.

При таком типе наследования ангионевротический отек проявляется в том случае, если у одного из родителей есть хотя бы один соответствующий ей доминантный аллель (вариант) «дефектного» гена, причем этот ген не содержится в половых хромосомах (Х и Y). Генетический дефект может быть унаследован от любого из родителей. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Таким образом если в паре у одного из родителей имеется мутация, приводящая к ангиоэдеме, то с вероятностью 50 процентов у них будет ребенок, унаследовавший это заболевание. А если «дефектный» ген есть у обоих супругов, как у описанных выше молодоженов, то их малыш с 75-процентной вероятностью унаследует расстройство матери и отца.

У наследственного ангионевротического отека существует три основных типа. Об их особенностях мы расскажем ниже, а сейчас лишь отметим, что типы I и II вызываются мутациями в гене SERPING1. Два этих типа покрывают 99 процентов всех случаев заболеваний. Тип III стал известен лишь недавно и его распространенность пока остается неизвестной, но уже установлено, что он связан с мутациями в гене F12.

Молекулярные сбои

Новый всплеск интереса к наследственному ангионевротическому отеку появился вслед за развитием биохимии в 1960-х годах. Уже в 1961 году Ирвин Липоу, патолог из Кливленда, штат Огайо (США) обнаружил особый белок — естественный ингибитор протеазы. Простыми словами, этот белок препятствовал работе ферментов, помогающих расщеплять другие белки. Ученый назвал его ингибитор С1-эстеразы человека (C1-INH). Впоследствии выяснилось, что это термолабильный — неустойчивый к тепловому воздействию — альфа-глобулин (высокогликолизированный гликопротеин, состоящий из 478 аминокислот).

Данный белок вырабатывался в печени, а обнаруживался в сыворотке крови. Оказалось, что он специфически и исключительно подавляет активность протеаз С1r и C1s-субкомпонентов системы комплемента человека — так называют комплекс защитных белков в крови, реализующих иммунный ответ организма в случае вторжения чужеродных агентов. Если ингибитор C1-INH по каким-либо причинам перестает работать и держать иммунитет в узде, то иммунный ответ выходит из под контроля и может нанести вред самому организму.

В феврале 1961 года Натаниэль Ландерман представил в Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology) свои наблюдения за группой пациентов с наследственным ангионевротическим отеком из армейского госпиталя Уолтера Рида в Вашингтоне, округ Колумбия (США). Ландерман указал на симптомы и предложил алгоритм дифференциального диагноза наследственной ангиоэдемы, а также предложил критерии, позволяющие отличать аллергический отек Квинке от неаллергенного.

Согласно Ландерману, аллергический отек всегда связан с воздействием внешних факторов. Его легко купировать антигистаминными препаратами, он быстро регрессирует и ему редко предшествует продромальные симптомы — ранние предвестники заболевания. Также Ландерман отметил крайнюю опасность наследственного ангионевротического отека — из 358 известных ему случаев, 92 пациента погибли из-за отека гортани и последующей асфиксии.

В 1965 году тайна болезни была окончательно раскрыта Вирджинией Дональдсон и Фредом Розеном, изучившими белковый профиль сыворотки крови большой выборки больных наследственным ангионевротическим отеком. Они обнаружили, что у большинства пациентов уровень ингибитора С1-эстеразы человека (C1-INH) нормальный или даже повышенный, но сам белок функционально не активный.

В последовавшие два десятилетия были установлены и биохимические пути, ведущие к развитию заболевания. Выяснилось, что ключевую роль посредника в развитии отека играют кинины — биологически активные вещества, которые при отсутствии должного контроля значительно повышают проницаемость кровеносных сосудов и вызывают спазмы гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте.

К концу XX века на волне исследований препаратов против гипертонии, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), стало понятно, что важнейшим в развитии отека кинином является брадикинин. Дело в том, что АПФ идентичен ферменту кининазе, ответственному за разрушение брадикинина в организме. В ряде случаев прием препаратов против повышенного давления приводил к медикаментозно вызванному ангионевротическому отеку, так как брадикинин — мощнейший вазодилататор, расширяющий сосуды и повышающий их проницаемость, особенно в глубоких слоях кожи и под слизистой оболочкой, что и вызывает сильный, непроходящий отек.

Третий тип

В настоящее время известно три основных типа наследственного ангионевротического отека. Первые два связаны с мутациями в гене SERPING1. Одна из мутаций вызывает значительное снижение содержания белка-ингибитора С1-эстеразы (C1-INH) в плазме крови человека, что и приводит к заболеванию по первому типу. Другая мутация связана с дисфункциональной формой белка C1-INH и ответственна за расстройство второго типа.

Оба варианта известны уже почти 80 лет. А вот третий тип был открыт только в 2000 году. До недавнего времени считалось, что он встречается только у женщин, однако в последнее время были выявлены семьи, где его диагностировали и у мужчин.

Тип III связан с мутациями в гене F12, который кодирует фактор свертывания крови XII (фактор Хагемана). Это уже бета-глобулин, профермент из группы протеаз. При третьем типе отека концентрация ингибитора С1-эстеразы в плазме крови остается нормальной, поэтому механизм развития заболевания пока так доподлинно и неизвестен, но, вероятно, он никак не связан с C1-INH.

При третьем типе также наблюдается перепроизводство брадикинина в организме. Недавно было обнаружено, что и уровень ингибитора активации плазминогена-2 у пациентов с этим расстройством также очень высок. Возможно, существует связь между избыточным процессом фибринолиза — растворения тромбов и сгустков крови — и активации выработки брадикинина.

Усмирение иммунитета

Ну что же, диагноз супругам — сводной сестре-мулатке и ее белокожему брату-мужу поставлен. Грегори Хаус не без ошибок и ложных ходов, но все же выполнили свою главную задачу. Теперь вопрос — как спасти молодоженам жизнь. Чем лечить столь редкое и неординарное заболевание?

С конца 1960-х годов активно развивались три метода лечения. Во-первых, прием андрогенов (мужских стероидных гормонов). Затем использование антифибринолитиков, которые не только препятствуют лизированию фибриновых сгустков, но и являются ингибитором кининов и некоторых факторов системы комплемента человека. И процветающее до сих пор в некоторых странах применение свежезамороженной плазмы как источника С1-INH.

В настоящий момент аттенуированные андрогены — синтетические стероиды в небольших концентрациях — используются главным образом для долгосрочной профилактики наследственного ангионевротического отека, например, такие препараты, как Оксандролон. Начиная с 1970-х описаны десятки случаев успешного применения для лечения ангиоэдемы Даназола (антигонадотропина) и Станозолола (антипрогестина).

Среди фибринолитиков уже почти 50 лет популярно использование транексамовой кислоты. Однако сейчас в большинстве стран ее исключают из стандартных протоколов лечения, в связи с низкой эффективностью по сравнению с более современными препаратами.

Так как ингибитор C1-эстеразы обычно синтезируется в печени, клетках-моноцитах и фибробластах кожи, а его наивысшая концентрация достигается в плазме крови, то сразу же после признания его центральной роли в патогенезе наследственного ангионевротического отека начались первые попытки выделения этого белка из сыворотки крови здоровых людей. Первые попытки использовать выделенный C1-INH для заместительной терапии и купирования острых приступов ангиоотека описаны еще в 1973 году. Было установлено, что период полураспада этого белка у пациентов составляет 67,7 часов. Получив столь обнадеживающие данные, фарминдустрия создала в 1979 году препарат Беринерт, использующийся и по сию пору. В настоящий момент разработано еще несколько более современных лекарственных средств на основе выделенного из плазмы крови C1-INH: Cetor, Cinryze. А также на основе генетически модифицированного молока кроликов — Rucones.

Впрочем, фарминдустрия не стоит на месте. Сейчас наиболее эффективными считаются таргетные препараты. Одни из них направлены на кинин-калликреиновую систему и препятствуют выработке брадикининов. Например, экаллантид, одобренный американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 2009 году.

Его эффект основан на блокировании активности калликреина в плазме крови. Как результат, этот белок не воздействует на другой белок — кининоген, а он не запускает выработку брадикинина. В итоге наступающий брадикининовый шторм прерывается, не успев даже начаться. Сосуды сохраняют низкую проницаемость и отек тканей не происходит.

Другая группа препаратов похожа по своей структуре на естественный брадикинин. Они присоединяются к брадикининовым рецепторам клеток, таким как BKRB2, и не дают «правильным» молекулам этого вещества возыметь свое действие на клетки. Наиболее известный препарат такого класса — Икатибант. Благодаря тому, что он блокирует рецепторы ACE в клетках, некоторые врачи сейчас предлагают использовать его и для лечения COVID-19.

Быстрые тесты

Помимо лечения важна и быстрая диагностика. Ведь не везде есть такие специалисты (пусть и вымышленные), как доктор Хаус. Настоящий прорыв на этом фронте случился совсем недавно, благодаря разработкам компании Takeda Pharmaceuticals. Их биохимики предложили тест на количество и активность белков C1-INH по одной сухой капле крови (Dried blood spot testing).

Как следует из названия, для теста используется лишь одна капля сухой крови. У такого подхода масса преимуществ: достаточно лишь небольшого объема крови от укола пальца или пятки (у младенцев), а хранить и транспортировать подобный препарат легко и необременительно.

Исследователи производили экстракцию белка C1-INH из 3 мм крови в капле. Далее в пробу добавляли фиксированное, точно известное количество С1-эстеразы человека и смешивали с хромогенным субстратом. Так как С1-эстераза эффективно расщепляет хромогенный субстрат, а ингибитор C1-INH подавляет ее активность, то зная начальное количество С1-эстеразы и применив метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, можно было установить — сколько функционально активного белка C1-INH содержится в крови. Полученный результат затем сравнивается со стандартным значением.

Новый тест оказался очень надежен. А результаты измерений оставались стабильными как в свежих образцах, так и хранившихся более чем 100 дней с момента взятия (при комнатной температуре). Клинические испытания теста подтвердили его диагностическую эффективность. В них приняли участие 24 пациента с диагнозом наследственный ангионевротический отек (9 мужчин и 15 женщин) и 103 здоровых испытуемых в качестве контрольной группы.

В контрольной группе уровень функционального C1-ингибитора варьировался от 311 до 1090 мЕД/мл (в среднем 573 мЕД/мл). А у 23/24 человек с наследственной ангиоэдемой эти уровни были ниже 100 мЕД/мл. Единственное отклонение имело значение 152 мЕД/мл.

Вместо заключения

Среди всех орфанных заболеваний наследственному ангионевротическому отеку можно сказать повезло. Хотя этот диагноз и был забыт почти на полстолетия — с 1910-х до 1960-х, затем, на волне интереса к биохимии и разработке препаратов для лечения гипертонии, интерес к нему возродился. Однако производство лекарственных средств для его лечения дело коммерчески невыгодное, так как пациентов крайне мало, а средств на разработку и производство уходит много.

Тем не менее, в связи с тем, что наследственный ангиоотек крайне мучителен и смертельно опасен, ряд фармакологических компаний берут на себя социальную миссию обеспечивать врачей необходимыми лекарствами, диагностическими тестами и разрабатывать новые, более эффективные виды терапии.

Благодаря этому, даже в таких сложных случаях, с каким столкнулся доктор Грегори Хаус в клинике Принстон Плейнсборо, ему удалось не только поставить диагноз, но и спасти незадачливых молодоженов, одураченных любовью.

Даниил Кузнецов
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Человек + машина

Как искусственный интеллект делает работу безопаснее

В промышленности нередко приходится работать с газами, химикатами или большими неповоротливыми машинами. Хотя за последние 200 лет проведено немало полезных реформ, призванных сделать труд безопаснее, на предприятиях все еще требуется соблюдать осторожность. Рассказываем, как люди боролись за право на безопасный труд и как сегодня ИИ помогает там, где человек может пострадать.