Почему целоваться опасно и кто такие Эпштейн и Барр
В крови 90 процентов взрослых людей на Земле, считают ученые, есть антитела к вирусу Эпштейна — Барр. При этом большинство из них даже не догадываются о когда-то перенесенной инфекции. Вирус открыли в середине прошлого века, проверяя фантастическую для того времени гипотезу, что онкология у детей в Уганде может быть следствием плохой гигиены или комариных укусов. Хорошего ответа на вопрос о том, почему возможный возбудитель лимфомы побывал практически в каждом из нас, хотя мало кому доставил реальных проблем — нет. Редакция N + 1 разбирается, стоит ли бежать сдавать анализ на антитела к вирусу и бояться развития всех связанных с ним заболеваний.
В 1961 году британский хирург Дэнис Беркитт, живущий и практикующий в Кении, приехал в Лондон, чтобы немного развеяться и заодно прочесть пару лекций студентам и коллегам, которые любили послушать рассказы Беркитта о специфике его работы на африканском континенте. В этот раз его выступление было посвящено тому, почему он собирается в ближайшее время отправиться в трехмесячное путешествие длиной десять тысяч миль через шесть африканских стран. На это предприятие, которое позже войдет в историю медицины как «долгое сафари», врача сподвигло то, что вот уже несколько лет он сталкивался с похожими случаями челюстных и брюшных опухолей у детей в своем госпитале. К 61-му году Беркитт описал уже 38 случаев заболевания детей в возрасте до 7 лет и нескольких взрослых. Все они на гистологии напоминали «звездное небо»: среди мелких лимфоцитоподобных клеток разбросаны крупные, со светлой цитоплазмой макрофаги.
У болезни была еще одна необычная особенность: ее случаи имели географическую локализацию. Беркитт заметил, что детей с типичными опухолями челюсти в его госпиталь чаще привозили с севера и востока Уганды, чем из более населенных южных и западных регионов страны, а списавшись с примерно тысячей (!) других африканских больниц он выяснил, что подобные случаи известны для тропической Африки, но не встречаются на юге и севере континента. Нанеся по итогам этого исследования на карту «опухолевый пояс», врач собирался оставшуюся после Лондона часть своего отпуска провести в дороге по госпиталям, которые в этом поясе находились.
В аудитории, набитой в основном студентами-медиками, сидел вирусолог Майкл Эпштейн, которого заинтриговало название лекции заезжего врача. Уже к десятой минуте он понял, что ему следует отложить все те исследования, которыми он занимался до того, и переключиться на лимфому Беркитта (в скором времени это имя станет официальным названием). Картина, которую описывал докладчик, явно говорила Эпштейну о том, что тот столкнулся с вирусной инфекцией, несмотря на то, что онкологические заболевания подобного происхождения были в те годы никому не известны. После лекции ученых представили друг другу и они быстро договорились о сотрудничестве. Беркитт поехал в Африку и, не откладывая, уже из своего «сафари» начал отправлять Эпштейну в Лондон образцы опухолей.
Предание гласит, что Эпштейн увидел искомое на первом же снимке клетки опухоли, который сделал при помощи электронного микроскопа, и сразу же понял, что смотрит на герпес. Так было, по его мнению, совершено сразу два открытия: во-первых, в семействе герпесовирусов прибыло (ВЭБ стал на тот момент четвертым известным типом) — а во-вторых получено свидетельство тому, что вирусы могут вызывать развитие опухолей.
Естественно, когда группа Эпштейна опубликовала свою статью, в реальность их открытий никто не поверил. Идея вирусного происхождения опухолей была для научного сообщества в новинку и потому вызывала подозрения. Кроме того, вирус содержался примерно в одном проценте клеток опухоли — и потому проще было думать, что он там случайный гость, обычная контаминация, а не реальная причина лимфомы Беркитта.
Эпштейну потребовалось еще несколько лет на то, чтобы научиться выделять вирус из клеток и успешно заражать им другие, а затем еще какое-то время, чтобы убедить коллег воспроизвести его результат. Британские вирусологи участвовать в странном, на их взгляд, предприятии Эпштейна отказались. На помощь Эпштейну пришли друзья, американцы Вернер и Гертруда Хенли — ученый отправил образцы полученных им клеточных линий в Филадельфию, и те вскоре подтвердили, что имеют дело с новым типом герпесвируса, потому что тесты на три известных тогда типа дали негативный результат. Тогда же вирус получил имя Эпштейна — Барр: вторая фамилия принадлежит аспирантке Эпштейна, вместе с которой тот изобрел способ культивации клеток опухолей, что присылал в Лондон Беркитт.
Выглядит вирусная частица, как сфера диаметром от 150 до 200 нанометров с шипами одиннадцати типов на оболочке, которые необходимы вирусу для прикрепления к клетке. Сейчас мы уже знаем, что вирус проникает в Т- и В-лимфоциты, клетки иммунной системы, причем последние он поражает чаще: все клинические проявления инфекции связаны именно со случаями заражения В-лимфоцитов. Забравшись в свою жертву, вирус начинает там размножаться, а кроме того заставляет инфицированные клетки делиться — это его принципиальная особенность, так как большинство вирусов обычно просто подчиняют всю внутреннюю машинерию зараженных клеток делу производства новых вирусов, и делиться им не дают.
Определившись с реальностью вируса, Хенли занялись доказательством того, что в образовании опухолей у жертв центральноафриканской лимфомы виноват именно он. Они сделали тест на антитела к нему (о том, как их делают сейчас, мы недавно рассказывали на примере теста на коронавирус) и стали проверять другие образцы опухолей Беркитта. Все оказались положительными — первый причинно-следственный мостик между вирусом и лимфомой Беркитта был перекинут.
Для фиксации этой связи ученым нужны были контрольные тесты — чтобы показать, что тест реагирует на конкретный вирус и не реагирует на что-то еще. Их они провели, протестировав людей, которые никакого отношения к африканским тропикам никогда не имели — обычных жителей Филадельфии. И гипотеза о связи вируса Эпштейна — Барр и лимфомы Беркитта оказалась под угрозой развенчания.
Когда Хенли протестировали рядовых американцев, 90 процентов из них оказались положительными на ВЭБ, независимо от того, были ли они здоровы или страдали от какой-либо из форм рака. Нашлись антитела к вирусу и примерно у 30 процентов детей.
Дальнейшие тесты показали, что инфекцию вирусом перенесло множество людей во всех уголках мира, включая изолированные племена южноамериканских индейцев. Единственная разница между больными африканскими детьми Беркитта и всеми остальными инфицированными была в том, что концентрация антител у первых была намного выше.
Объяснение пришло несколько лет спустя — все это время ученые занимались доказательством того, что их тесты точны и определяют именно антитела к вирусу Эпштейна — Барр, а не что-то еще. Среди сотрудников лаборатории Хенли был ровно один человек, в организме которого не было антител к ВЭБ, молодая лаборантка. Поэтому сыворотка ее крови использовалась для негативного контроля теста. И в один прекрасный для науки и наверняка ужасный для нее день она почувствовала жар и воспаление в горле и, естественно, на работу не пришла. Через несколько дней ее недоверчивые работодатели приказали ей явиться в лабораторию и перестать, наконец, прогуливать работу. Она подчинилась, и те смогли воочию убедиться в том, что она действительно больна, причем весьма. Ощупав опухшее горло подчиненной и потрогав лоб, Гертруда Хенли на всякий случай взяла у несчастной образец крови и отправила домой. У той наверняка был инфекционный мононуклеоз, известный также как «болезнь поцелуев».
Сама Хенли при этом пошла проверять кровь своей лаборантки на ВЭБ. И выяснила, что ценный «контрольный» сотрудник перестал таковым быть. Титр антител к вирусу в его крови был очень высок.
Инфекционный мононуклеоз описал еще в XIX веке русский врач Нил Филатов, назвав «идиопатическим воспалением лимфатических желез». Возбудителя болезни искали, хотя и без особенного ажиотажа, уже полвека, и не могли найти. И вот в 1967 году, в лаборатории Хенли, уже не первый год искавших подтверждения тому, что открытый ими вирус вызывает лимфому у детей в Центральной Африке, долгий научный квест о природе болезни Филатова закончился — оказалось, что у нее есть много общего с раком.
«Поцелуйная болезнь», которую вызывает вирус Эпштейна — Барр, зовется так неслучайно. В подавляющем большинстве случаев именно от поцелуя с больным ею — или бессимптомным носителем вируса — человек без антител к ВЭБ заболевает через две-три недели инфекционным мононуклеозом.
Возбудитель проникает в эпителиальные клетки и лимфоидную ткань рото- и носоглотки, в которых развивается воспаление. Слизистая оболочка отекает (иногда настолько, что возникают нарушения дыхания). Увеличиваются миндалины, шейные лимфатические узлы.
После первоначальной репликации в носоглотке вирус попадает в кровь и инфицирует В-лимфоциты. Приблизительно в этот момент человека начинает лихорадить, а его лимфоузлы увеличиваются в размерах уже по всему телу. В крови начинает расти число лимфоцитов: количество В-лимфоцитов увеличивается из-за того, что их заставляет размножаться вирус, а Т-лимфоциты размножаются в ответ на вирусную инфекцию. При микроскопии образцов тканей человека можно увидеть атипичные мононуклеары — клетки, ответственные за первичную защиту организма от чужеродных агентов. Это большие клетки, которые поглощают вирус или бактерию и переваривают их. При инфекционном мононуклеозе их становится больше, но меняется их форма, а их функция снижена. Их считают главными клеточными маркерами заболевания, что и отражается в названии болезни. Они попадают в селезенку, как в биологический фильтр крови, и буквально «забивают» ее, из-за чего она увеличивается в размерах. Печень страдает не меньше селезенки: она также увеличивается в размерах и может болеть.
Инфекционный мононуклеоз называют еще «болезнью студентов», поскольку большое количество случаев заболевания в развитых странах приходится на возраст между 15 и 24 годами, а способствуют заболеванию скученность и тесные контакты — поцелуи, общая посуда и полотенца — больных и здоровых. В развивающихся странах, где с санитарно-гигиеническими нормами хуже, основную когорту заболевших составляют дети от 1 года до 12 лет.
Частоту инфекционного мононуклеоза трудно установить из-за малосимтомных форм заболевания — люди либо не идут к врачу и им не ставят диагноз, либо вообще переносят болезнь с минимальными симптомами. Официальные цифры варьируются между 1,6 и 1450 случаев на 100 000 жителей, для развитых стран — около 45 случаев на 100 000 жителей.
У 20 процентов переболевших инфекционным мононуклеозом людей вирус Эпштейна — Барр и после выздоровления выделяется на слизистой ротоглотки, что делает их потенциальными распространителями инфекции. Однако реактивация вируса при сбоях иммунитета обычно протекает бессимптомно: вирус снова оказывается в крови и слизистой ротоглотки, но клинических проявлений какой-либо болезни у человека обычно нет.
Российский ВЭБ
В России нет официальной статистики по инфицированию вирусом Эпштейна-Барр. Однако некоторые исследования говорят о росте заболеваемости инфекционным мононуклеозом в России, особенно среди детей и подростков. В среднем по России заболеваемость составляет 6-8 человек на 100 000 человек по очень приблизительным подсчетам.
Эндемическая форма лимфомы Беркитта, которая наиболее часто ассоциирована с вирусом, в России почти не встречается. Спорадический вариант лимфомы Беркитта составляет 1,2 процента от всех лимфом в странах западной Европы и США и 30-50 процентов от всех лимфом у детей.
Статистики по тому, у какой части людей с антителами к ВЭБ развиваются клинические проявления соответствующих болезней, нет. Точная причина, по которой одни инфицированные вирусом чем-то серьезно заболевают — от мононуклеоза до рака, — а другие нет, все еще не выяснена.
Предполагают, что важную роль играет общая резистентность организма в момент инфицирования и иммунологический статус. Так, у ВИЧ-положительных людей поражено Т-клеточное звено иммунитета, ответственное за противовирусную защиту — и для них заражение вирусом Эпштейна — Барр влечет развитие самых разнообразных ассоциированных с ним заболеваний, в том числе онкологических. Например, при СПИДе вирус нередко вызывает волосатую оральную лейкоплакию.
При этом антитела против вируса, обнаруженные в крови, не являются серьезным критерием какого-либо связанного с ним заболевания. Они лишь подтверждают, что вирус в организме побывал. Чтобы узнать, остался ли он и является ли человек распространителем вируса в данный момент, необходима ПЦР-диагностика мазков со слизистой ротоглотки. Если вируса там нет, то человек не может никого заразить.
Помимо выраженного инфекционного поражения организма вирус Эпштейна — Барр провоцирует развитие нескольких онкологических заболеваний лимфоидной ткани. К ним в первую очередь относится, собственно, лимфома Беркитта, с которой вообще началась история ВЭБ, а также есть сведения, что ВЭБ может быть причастен к лимфоме Ходжкина и некоторыми другим неходжкинским лимфомам.
Лимфома Беркитта имеет две формы: эндемическую и спорадическую. Первая — это та самая, что характерна для Центральной Африки и других тропических зон, ею болеют главным образом дети, и именно при этой форме лимфомы Беркитта у больных обнаруживается высокий титр антител к вирусу Эпштейна — Барр. Спорадическая форма встречается повсеместно, независимо от географии, и ассоциация с вирусом у нее редка. При иммунодефицитных состояниях (при СПИДе) вирус провоцирует онкологические заболевания у людей вне зависимости от места проживания.
Развитие опухоли происходит тогда, когда Т-лимфоциты, отвечающие за клеточный иммунитет при вирусной инфекции, не справляются с вирусной нагрузкой и зараженные вирусом В-лимфоциты начинают бесконтрольно делиться, превращаясь в опухолевые. При иммунодефицитах, собственно, именно так это и происходит. Также у больных лимфомой Беркитта часто встречается хромосомная транслокация t(8;14), что можно считать предрасполагающим фактором к развитию заболевания. Проявляется болезнь увеличенными и болезненными лимфоузлами на лице и шее, часто они разрастаются и в брюшной полости, вызывая кишечную непроходимость.
Ходжкинская лимфома при инфекции ВЭБ, скорее всего, может возникнуть из-за активации вирусом гена bcl-2. Предполагается, что этот ген подавляет апоптоз опухолевых клеток. Нельзя сказать, что вирус является главной причиной развития лимфомы, но у 40 процентов больных лимфомой Ходжкина вирус Эпштейна — Барр тоже есть, так что шансы на то, чтобы все-таки быть одним из главных виновников, у него остаются.
Есть также данные о том, что ВЭБ может быть связана с носоглоточной карциномой: есть данные, что в ассоциированных с ВЭБ случаях она проявляется сначала симптомами простого ОРВИ, насморком и увеличением шейных узлов. Такие случаи встречаются у детей 10-15 лет в Южном Китае и Юго-восточной Азии, перенесших инфекционный мононуклеоз.
Вакцины от ВЭБ нет — ее разработкой занялся еще Эпштейн, причем в первую очередь для того, чтобы доказать свою правоту: если бы ему удалось найти вакцину, которая снижала заболеваемость лимфомой Беркитта, критикам точно пришлось бы опустить руки.
Медицинская наука сейчас убеждена в том, что связь между вирусом Эпштейна — Барр и инфекционным мононуклеозом есть — о том, как ее искали и обосновывали, мы и рассказали. Но невероятная распространенность вируса по всей популяции людей на планете вместе с его «тихой» активностью позволяет исследователям самых разных болезней и синдромов связывать с ВЭБ и их. Есть сведения, что без него не обходится синдром хронической усталости, синдром Алисы в стране чудес и многие другие. Но для медицинской практики наличие таких исследований, хотя и представляет некоторый интерес, еще недостаточно для того, чтобы с уверенностью обвинять ВЭБ в дополнительных грехах. Мы до сих пор не так уж и хорошо разбираемся в механизмах, отвечающих за иммунитет — и его не такие уж и простые отношения с разнообразными возбудителями.
Изучение одной только статьи в «Википедии» для некоторых впечатлительных людей может обернуться моментальными подозрениями в том, что он на самом деле страдает множеством болезней — ведь вирус Эпштейна — Барр наверняка инфицировал и его. Но наличие в крови антител к вирусу еще не является показателем того, что человек чем-то болеет. Болезни, связанные с ВЭБ, диагностируют строго по совокупности симптомов и данных дополнительных методов обследования.
Поэтому лучше, пожалуй, просто принять то, что в нас с вами с вероятностью 90 процентов чуть больше неизвестного, чем кажется. Оно может выглядеть, как шипастая сфера диаметром от 150 до 200 нанометров — или антитела к ней.
Вячеслав Гоменюк