Низкие стандарты

Примерно половина лекарств от рака, одобренных европейскими властями с 2014 по 2016 год, могут быть бесполезными, установила исследовательская группа, выяснявшая, как именно проводились клинические испытания новых препаратов. И дело не в отдельных нарушениях или отступлениях от процедуры: в последние годы строгие требования к порядку проверки противораковых средств были существенно смягчены. Почему это произошло и к каким последствиям для пациентов может привести такая практика, выясняла редакция N + 1.

«Мы хотели понять, есть ли свидетельства того, что уже выпущенные на рынок препараты действительно продлевают жизнь пациентам или улучшают качество жизни», — говорил Хусейн Начи (Huseyin Naci), сотрудник кафедры политики здравоохранения Лондонской школы экономики, в 2017 году. Незадолго до этого Начи и его коллеги завершили исследование качества новых европейских лекарств от рака, одобренных за период с 2009 по 2013 год.

Результаты оказались не слишком блестящими: половина препаратов никак не влияла на срок жизни пациентов и не улучшала их состояние. Иначе говоря, они были бесполезны.

Но ученые выяснили еще более тревожную вещь: оказалось, что при клинических испытаниях многих новых средств для лечения онкологических заболеваний никто и не пытался проверить их на соответствие этим двум принципиальным показателям — продлению срока жизни и улучшению качества жизни пациентов. Вместо это проверяли множество других параметров, например, размер опухоли на рентгеновском снимке до и после приема препарата.

Спустя два года ситуация не стала лучше: в недавней публикации того же Начи и его коллег утверждается, что примерно половина исследований, на основании которых европейские власти в 2014-2016 годах одобряли новые противораковые препараты, могли давать неверную оценку эффективности этих лекарств.

Как правило, врачи и пациенты ожидают, что препарат, одобренный регулятором, например Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или Европейским агентством лекарственных средств (EMA), приносит реальную пользу, а его побочные эффекты встречаются нечасто и являются переносимыми. Кроме того, они ожидают, что новые методы лечения лучше старых и поэтому им нужно отдавать предпочтение.

В настоящее время эти ожидания могут оказаться ничем не оправданными. Нередко бывает так: препарат несколько лет присутствует на рынке, после чего «вдруг» становится известно, что он не работает и вообще неоправданно токсичен.

Почему новые препараты, которые онкологи сегодня назначают своим пациентам, могут быть неэффективными или уступать старым и более дешевым? Как получается, что регуляторные агентства допускают на рынок лекарства с сомнительной действенностью и откуда берутся «дыры» в доказательной базе, стоящей за новыми лекарствами?

Повод для трезвого взгляда

Противоопухолевые препараты — самая крупная группа новых лекарственных средств, к ним относились более четверти лекарств, одобренных EMA в 2017 году. Это связывают с научными прорывами в области онкологических исследований и ожиданиями пациентов, для заболеваний которых сегодня нет эффективной терапии.

В то же время, лечение рака — сектор рынка, в котором выпуск одного препарата, требующегося всего нескольким тысячам людей, позволяет зарабатывать миллиарды, поскольку в случае смертельной болезни люди готовы платить буквально любые деньги либо прибегать к помощи государства или благотворительных фондов. Это естественным образом приводит к концентрации усилий производителей именно в этой области.

Появление большого количества лекарств с революционными механизмами действия дает надежду огромному числу пациентов. Однако появляется все больше данных, дающих повод для скепсиса.

Для 57 процентов противораковых лекарств, одобренных EMA в 2009-2013 годах, доказательства того, что они увеличивают общую выживаемость, не были представлены в среднем в течение 5,4 лет их нахождения на рынке.

Что же делают эти лекарства? Обычно уменьшают размер опухоли или немного задерживают ее прогрессирование. Данных в пользу того, что это улучшает или продлевает жизнь онкобольных, в этих случаях нет.

Препараты, показавшие эффективность, продлевали жизнь в среднем на 2,7 месяца. Их действие соответствовало требованиям эффективности Европейского общества медицинской онкологии (ESMO-MCBS) при применении по 11 показаниям (для 51 препарата против негематологических опухолей).

Ученые из Цюрихского университета и Гарвардской медицинской школы не обнаружили связи между ценой и клинической пользой по шкалам ESMO-MCBS и ASCO-VF у лекарств против рака, одобренных в США и ЕС с 2009 по 2017 годы. Авторы обзора сообщают, что старые и более дешевые средства бывают эффективнее.

Ученые критикуют заоблачные цены на новые препараты, указывая, что их нельзя оправдать затратами на разработку. Прогнозируется, что к 2020 году глобальные расходы на покупку противоопухолевых лекарств составят 150 миллиардов долларов.

Медицинские системы стран, предусматривающих возмещение пациентам средств для лечения рака, отказываются платить за многие новые препараты c неопределенной пользой и высокой ценой (подробнее об этом здесь и здесь).

В Великобритании такое критичное отношение усилилось после проведенного в 2017 году исследования, изучавшего траты Фонда противоопухолевых лекарств Национальной службы здравоохранения. Ученые поставили вопрос, почему так много объективно неэффективных лекарств назначаются в первую очередь.

Категорическое одобрение

FDA, EMA и другие регуляторы допускают для некоторых лекарств возможность ускоренного одобрения, чтобы они раньше попадали к пациентам. Эта процедура разрешает одобрение препаратов на основании исследований, требующих меньше времени и дающих доказательства худшего качества.

Противораковые препараты проходят регистрацию по упрощенному протоколу чаще, чем лекарства других групп.

Предполагается, что в дальнейшем дополнительные исследования должны подтвердить эффективность этих лекарств. Однако подтверждение положительного воздействия на выживаемость пациентов было представлено лишь для 20 процентов препаратов, попавших на рынок через эту процедуру с 1992 по 2017 год.

При этом сами подтверждающие исследования часто запаздывают на годы и имеют недостатки в методологии. Обнаружена и связь между временем рассмотрения заявки на препараты и количеством тяжелых побочных эффектов: чем оно короче, тем их больше.

Исследования, на основании которых лекарства получают ускоренное одобрение, часто отличаются небольшой выборкой и коротким периодом наблюдения.

Например, оларатумаб для лечения саркомы мягких тканей был одобрен EMA и FDA на основании исследования, в котором участвовало 133 человека. Крупные исследования не подтвердили эффективность препарата спустя три года после начала его использования.

Упрощенное отношение регуляторов к лекарствам против рака идет бок о бок с низким качеством доказательной базы. Сравнение онкологических исследований с исследованиями в других медицинских отраслях, проведенных с 2007 по 2010 год, показало, что первые в 2,8 раз реже были рандомизированными, в 2,6 раз чаще не имели группы сравнения, и в 1,8 раз чаще не были заслеплены.

Без контроля

В 2009-2013 годах среди исследований, на основании которых регуляторные органы одобряли онкологические препараты в ЕС, рандомизированные клинические исследования (РКИ) составляли 90 процентов, а в 2014-2016 годах их было уже 75 процентов.

Количество новых препаратов, одобренных на основании неконтролируемых исследований (не имеющих группы сравнения), в последнее время возросло, что увеличивает вероятность появления лекарств, не удовлетворяющих медицинским потребностям.

В 1999-2014 годах FDA одобряло без РКИ в среднем около четырех препаратов в год, EMA — в среднем около трех, причем 66 процентов из них были онкологическими и гематологическими.

Неконтролируемые исследования могут принимать разные формы. В них может присутствовать элемент рандомизации, например между несколькими дозами экспериментального препарата. Также их данные могут сравниваться с результатами работ, проведенных ранее. Наконец, они могут не иметь никакого сравнения, лишь отсылая к «очевидному» эффекту.

Слабость таких исследований в том, что их результаты изолированы и требуют сравнения с внешними данными; отсутствие группы сравнения не позволяет определить реальную эффективность лекарств.

Опираться на такие исследования при одобрении лекарств порой разрешается, но с оговорками. FDA указывает, что их результаты должны быть проверены с помощью РКИ «в связи с вариабельностью естественной динамики многих форм рака».

На практике с этим могут быть сложности. Как минимум, проверочные исследования сильно задерживаются. Например, в 2009-2013 годах условное регистрационное удостоверение на основании неконтролируемых исследований получили шесть онкологических препаратов. В течение примерно четырех лет их эффективность не была подтверждена качественными доказательствами.

К примерам препаратов, одобренных таким образом, но не оправдавших надежд по результатам РКИ, относятся пембролизумаб для рака головы и шеи, атезолизумаб для метастатического уротелиального рака.

Но РКИ сами по себе также не дают гарантий адекватной оценки действенности лекарств. Суррогатные конечные точки, изъяны дизайна, отклонения от протокола и многие другие проблемы могут приводить к серьезным искажениям.

Суррогаты результатов

В онкологии наиболее объективным результатом (первичной конечной точкой), показывающим эффективность препарата, считается общая выживаемость пациентов (от начала исследования до смерти от любой причины). Но в большей части исследований, проводящихся для одобрения лекарств, не ставится ни этот вопрос, ни вопрос качества жизни. Положений, требующих, чтобы опорные исследования лекарств базировались на этих показателях, в документах крупнейших регуляторов (FDA, EMA) нет.

Большая часть исследований лекарств в онкологии проводится с использованием суррогатных конечных точек (СКТ) — показателей, которые не являются желательным клиническим исходом, но, в теории, должны коррелировать с ним, предсказывая общую выживаемость. Такими показателями наиболее часто становятся выживаемость без прогрессирования заболевания и реакция заболевания на лечение (рентгенологические показатели, биомаркеры).

В 2008-2012 годах 84 процента исследований, на основании которых одобрялись онкологические препараты в США, и две трети всех онкологических исследований были основаны на СКТ.

Метаанализ, опубликованный в 2019 году, выявил, что корреляция СКТ с общей выживаемостью в 82 процентах случаев низкая или умеренная. Также известно, что СКТ обычно не связаны с качеством жизни, которое является важным параметром, поскольку многие онкологические препараты предназначаются для паллиативной помощи.

Драматическим примером «осечки» СКТ служит исследование BELLINI, в котором сравнивалась эффективность препарата венетоклакс и плацебо. В работе изучались выживаемость без прогрессирования заболевания и реакция на терапию.

Оба критерия входят в список допустимых FDA СКТ. По обоим показателям препарат был значительно лучше плацебо, но смертность в экспериментальной группе оказалась в два раза выше.

В результате FDA остановило все исследования венетоклакса при множественной миеломе. Один из авторов BELLINI указывает, что если бы в исследовании не было группы сравнения, то проблема высокой смертности не была бы обнаружена.

В этом исследовании, согласно предположениям ученых, причиной высокой смертности могло стать то, что препарат делал злокачественные клетки более агрессивными и способствовал более острому рецидиву болезни. При практическом применении других лекарств использование СКТ может вылиться в другие проблемы.

К лекарствам, которые были эффективными по отношению к СКТ, но впоследствии не подтвердили пользы для общей выживаемости, относятся бевацизумаб при глиобластоме, прогрессирующем раке яичника, метастатическом раке молочной железы (в США он был отозван для этого показания); акситиниб при распространенной почечно-клеточной карциноме; эверолимус при метастатическом раке молочной железы; атезолизумаб при уротелиальной карциноме.

В среднем исследования с СКТ длятся на 11 месяцев (это примерно 12 процентов от всего цикла разработки препарата) короче, чем исследования, изучающие общую выживаемость. Это способствует ускорению одобрения лекарства и позволяет производителю дольше сохранять монополию на препарат. Однако ученые считают, что такая небольшая разница не всегда оправдывает той неопределенности, которую дает использование СКТ.

Систематические ошибки

Хусейн Начи и его соавторы выяснили, что примерно в половине базовых исследований онкологических препаратов, проведенных в 2014-2016 годах, имелся высокий риск систематических ошибок.

Для этого исследования «прогнали» по методике Кокрейновского содружества, которая оценивает качество рандомизации, отклонения от запланированного протокола, полноту учета данных, нарушения в оценке данных и выборе результатов для отчета.

Наиболее распространенными проблемами в этом обзоре оказались недостаточное заслепление и неполные результаты. Даже если исследование заявлено как «двойное слепое», часто можно «вычислить», какие препараты принимают пациенты, исходя из характерных побочных эффектов.

Однако в регуляторных документах эта проблема серьезно не обсуждается. Ученые еще в 2011 году связывали недостаток заслепления c увеличением риска преувеличения эффективности лекарств на 36 процентов.

Для точного результата исследования на момент его завершения важно получить данные о состоянии всех или подавляющего количества его участников. Нехватка результатов — распространенная проблема: нередко участники исследования отзывают согласие на участие в исследовании, с ними прекращается связь, вследствие чего теряется важная для анализа информация, может возникать дисбаланс между экспериментальной и контрольной группами.

Результаты исследований могут быть очень чувствительными к такому выпадению данных. Это может приводить к тому, что даже при формально доказанных преимуществах лекарства оно может не работать на практике. Ученые проанализировали 17 исследований, на основании которых FDA одобряло препараты против рака в 2014-2018 годах, и показали «шаткость» полученного в них P-значения.

В среднем индекс уязвимости этих исследований равнялся двум. Это означает, что всего два дополнительных события (например, две дополнительные смерти в одной из групп) могут сделать статистически значимый результат незначимым.

Некритичное отношение к P-значению (при всей его пользе) может увеличить количество препаратов с неопределенной эффективностью.

Еще один возможный изъян: участники исследования могут отличаться от пациентов, для которых на практике предназначено лекарство. Например, если препарат изучался на более молодых людях с небольшим количеством сопутствующих болезней, его польза может оказаться незначительной для больных в реальной жизни.

Никто не хочет говорить «нет»

Многие методологические проблемы скрыты от глаз даже внимательных читателей научных статей.

Начи и соавторы рассказали, какие претензии производителям и авторам исследований предъявляли эксперты Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения. Все эти проблемы были забыты, не упомянуты в журнальных статьях, а препараты впоследствии были одобрены.

Так, исследование иделализиба было прекращено досрочно. По мнению рецензентов, величина терапевтического эффекта не была точно установлена и требовалось дальнейшее наблюдение. В исследовании рамуцирумаба регуляторы обнаружили, что эффективный для мужчин препарат мог нанести вред женщинам. В статье это было обозначено как «более слабый эффект у женщин». Экспертов смущали тяжелые побочные эффекты панобиностата на фоне сомнений в его эффективности.

Подробнее о претензиях, высказанных по поводу олапариба, вы можете прочитать в нашей заметке.

Непросто также бывает найти адекватный препарат сравнения для нового лекарства. Эксперты агентств часто критикуют ученых за неверный выбор, но затем все спускается на тормозах в угоду производителю и в пользу одобрения препаратов с неизвестной эффективностью.

Не столь редки и случаи, когда препараты, однажды отвергнутые EMA, вскоре одобряют. Такие примеры приводит Дебора Коэн, ответственный редактор The BMJ. Она цитирует советника EMA, пожелавшего остаться неизвестным: «Никто не хочет говорить “нет” препаратам против рака».

Чего хотят критики

Когда дорогие лекарства с недостатком клинически значимой пользы одобряют, это может нанести вред пациентам. Речь идет не просто об обманутых ожиданиях и возможном токсическом эффекте.

Возникает дилемма. Покупка новых лекарств против рака требует огромных трат — для пациента или, в ряде стран, для государства. В обоих случаях средства обычно ограничены, поэтому необходимо решать, на что их направить: на новые лекарства с неизвестной эффективностью или на меры, которые хотя бы в какой-то степени, но достоверно, помогут пациенту.

К последним могут относиться старые лекарства с известным эффектом, лучший уход, паллиативная помощь и различные сервисы. Кроме того, расходы на новые препараты отбирают у государства средства, которые можно использовать на профилактику рака.

В настоящее время у простого пациента нет шансов понять, насколько эффективен препарат против рака. Сложно это понять и врачу. Зачастую это задача, достойная группы экспертов: важнейшие детали исследований разбросаны по разным документам, принципиальные данные оказываются глубоко спрятанными в аппендиксах, а в протоколах исследования чрезвычайно сложно разобраться.

В подкасте Plenary Session Хусейн Начи высказывает мнение, что пациенты должны как можно лучше разбираться в вопросах эффективности лекарств от рака и требовать от регуляторов лучших доказательств. Его собеседник, онколог-гематолог Винай Прасад (Vinay Prasad), добавляет, что работа врача должна включать подробное объяснение того, какие альтернативы существуют сегодня и какова их доказанная эффективность.

Ученые призывают регуляторов, исследователей и практикующих врачей разработать новую систему для упорядочивания данных и информирования о достоверности клинических исследований. Они считают, что проверка риска систематических ошибок научных работ должна стать рутиной.

Кроме того, группы экспертов, не финансирующихся фарминдустрией, могли бы независимо оценивать риск искажений в опорных исследованиях лекарств.

Единого мнения по поводу того, следует ли ускоренно выводить препараты для тяжелых больных на рынок, нет. Распространено убеждение, что использование неконтролируемых исследований и СКТ должны стать исключением, а в случае ускоренного одобрения лекарств на их основании немедленно должны начинаться дальнейшие испытания с клинически значимыми конечными точками и репрезентативным составом участников.

Большое количество работ, контролирующих качество исследований, можно назвать потенциальным антидотом против ухудшения качества лекарств, однако существенных положительных изменений в практике пока не наблюдается.

Андрей Украинский