Грибной сезон

Дрожжевой грибок Candida auris, описанный учеными всего десять лет назад, за последние два-три года привел сразу к нескольким вспышкам кандидной инфекции среди людей, причем в целом ряде случаев заболевших спасти не удалось. Согласно вполне убедительной гипотезе, стать патогенным этому грибку помогло глобальное потепление. Похоже, что новый патоген возник буквально из ниоткуда и быстро распространился по всему миру. Мы решили выяснить подробнее, что известно об этом возбудителе, каковы гипотезы его происхождения и водится ли он в России. Кроме этого, из нашего материала вы можете узнать, чем вообще опасны грибковые инфекции, какие еще они бывают и почему в их распространении виноват, в том числе, высокий уровень развития медицины.

Candida auris — дрожжевой грибок из класса Saccharomycetes, к которому относятся и всем известные пекарские дрожжи. Кроме видов, которые интенсивно используются человеком в пищевой промышленности и биотехнологии, к этому классу принадлежат и множество хорошо известных патогенных видов, в том числе объединенных родовым названием Candida (например, Candida albicans и Candida glabrata).

Грибок, о котором идет речь, впервые был описан только в 2009 году — он был найден в ухе японской пациентки, и из-за своей локализации был назван auris. После этого о нем широко заговорили в 2016 году, когда сразу в нескольких странах произошли вспышки больничных инфекций, вызванных дрожжами, устойчивыми к известным лекарственным препаратам.

Вообще, такое поведение нехарактерно для дрожжевых инфекций — обычно они относительно неохотно, по сравнению с бактериями и вирусами, распространяются между пациентами, поэтому крайне редко приводят к массовым заражениям. Но «ушные» дрожжи оказались не только невосприимчивыми к лекарствам, но и довольно «упрямыми» — например, на бытовых поверхностях они выживали в течение нескольких недель, и с ними не справлялись распространенные дезинфектанты.

Опасные дрожжи

Сделаем в этом месте отступление и поясним, почему можно умереть от грибковой инфекции.

Самые распространенные «грибные» патогены человека, вызывающие дерматомикозы, предпочитают инфицировать кожные покровы, где они защищены от иммунитета хозяина и живут в комфортных «прохладных» условиях. Не менее известная Candida albicans, возбудитель молочницы, уже приспособлена к выживанию при температуре человеческого тела, однако в норме предпочитает слизистые оболочки. На поверхности тела грибок вызывает лишь дискомфорт и относительно безопасен.

В редких случаях кандидная инфекция становится системной — это значит, что грибок проникает в кровь и распространяется по организму, колонизируя внутренние органы. Присутствие грибка в кровяном русле называется кандидемией — это самая распространенная форма больничной дрожжевой инфекции. Основным ее признаком становится высокая температура.

По причине отсутствия выраженной специфичности грибную инфекцию путают с бактериальной и в первую очередь назначают пациенту антибиотики, которые в данном случае никак не помогут — с дрожжами нужно бороться специальными фунгицидными препаратами. В отсутствие лечения человек может умереть, например, от септического шока или вызванного инфекцией поражения внутренних органов.

Смертность при кандидемии составляет в среднем 25-30 процентов при средней частоте возникновения 8-9 случаев на 100 тысяч человек.

Отдельного объяснения заслуживает и тот факт, почему дрожжевые инфекции распространены именно в больницах и почему они угрожают жизни пациентов в развитых странах с высоким уровнем медицинского обслуживания.

Дрожжи из рода Candida, как правило, считаются условно-патогенными и нередко входят в состав микрофлоры здорового человека. Выйти из-под контроля они могут только при значительном ослаблении иммунитета хозяина — как бывает в случае приема иммунодепрессантов после трансплантации органов или длительного приема кортикостероидов, назначенных по другим показаниям.

В группу риска также входят пациенты, проходящие курсы химиотерапии при раке и длительно принимающие антибиотики, которые подавляют активность всей микрофлоры, кроме дрожжей. Кроме того, инфекция может быть занесена в кровоток случайно при полостной операции или установке внутривенного катетера.

С ростом доступности всех этих процедур выросла и частота системных инфекций, которые в середине XX века считались очень редкими.

Впрочем, в странах «среднего эшелона» распространенность дрожжевых инфекций закономерно выше — к примеру, максимальное число случаев кандидемии зарегистрировано в Пакистане, где оно составило в 2016 году 21 случай на 100 тысяч населения.

Разумеется, носители вируса иммуннодефицита человека, не принимающие антиретровирусную терапию, в первую очередь находятся в группе риска, и там, где ситуация с ВИЧ хуже, чаще встречаются и грибные инфекции.

На всех континентах

До недавнего времени упомянутая выше Candida albicans была основным виновником кандидемий, однако за последние годы ее в значительной степени вытеснили другие виды кандид. В частности, это Candida glabrata и Candida krusei, обладающие природной высокой устойчивостью к препаратам из группы азолов, которые часто назначают в первой линии терапии против кандидной инфекции.

Однако в 2016 году, когда сразу на нескольких континентах произошли вспышки инфекций, вызванных Candida auris, в некоторых больницах обнаружили, что эти дрожжи стали причиной чуть ли не 40 процентов кандидемий, потеснив прочих своих «коллег по цеху». При этом некоторые клинические изоляты Candida auris обладают высокой устойчивостью не только к азолам, но и к препаратам второй линии, которые обычно используются в терапии устойчивых к азолам штаммов, в частности эхинокандинам.

Несмотря на то, что auris обнаружили в Японии и вскоре после этого в Южной Корее, в этой части Азии вспышек инфекций, вызванных новым грибком, не наблюдалось. В качестве грозы больниц он в первую очередь проявил себя в Южной Азии, в частности в Индии и Пакистане, а также в Южной Америке (Колумбия и Венесуэла) и Южной Африке.

Через короткое время грибок вызвал локальные вспышки кандидемий в США и Великобритании.

Полногеномные исследования клинических изолятов из всех четырех локаций — Восточной и Южной Азии, Южной Америки и Африки — показали, что в каждой из них грибок обладает своими генетическими особенностями. Похоже, что новая инфекция возникла независимо и практически одновременно в четырех частях света (при этом восточноазиатская ветвь оказалась относительно безобидной, «засветившись» в основном в качестве возбудителя ушных, но не системных инфекций).

Относительно быстро грибок прибыл и в Россию — первый случай обнаружения произошел в октябре 2016 года, в отделении интенсивной терапии одной из московских больниц. Candida auris была выделена из мочи пациента родом из Средней Азии.

Всего до конца 2017 года грибок обнаружили у 49 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии по причине множественных травм. Большинство из них перенесло операцию, и все получали антибиотики широкого спектра. У 19 человек развилась кандидемия, и восемь из них впоследствии умерли.

Молекулярно-генетический анализ нескольких изолятов С.auris и полногеномное секвенирование одного из них показали, что все они принадлежат к южноазиатской ветви, впервые идентифицированной в Индии.

Родом из моря

За то короткое время, что человечество знакомо с Candida auris, ученые успели детально исследовать ее геном и фенотип, но пока не смогли понять, откуда она взялась. Известно, что она довольно далека от других возбудителей кандидемий, но обладает сходным набором факторов вирулентности и приводит к развитию точно такой же по симптомам инфекции.

Молекулярный анализ коллекций возбудителей, выделенных до 2009 года, не обнаружил в них штаммов C. auris (впрочем, более детальный анализ все же засек его следы в 1996 году в Южной Корее). Видимо, в состав микробиоты человека эти дрожжи тоже никогда не входили.

В других экологических нишах их тоже не находили. В отличие от той же C. albicans, которая живет не только на человеке, но и на животных, и даже выделяется из почвы, С. аuris до сих пор находили в основном в больницах.

Впрочем, чтобы немного развеять мистический флер вокруг этого патогена, стоит заметить, что современный анализ грибной микрофлоры кожи человека выявил некоторые не описанные до сих пор виды (которые пока не были замечены ни в чем плохом).

У С. auris есть и уникальные черты, отличающие ее от родственников из рода Candida. Этот грибок может расти при температуре до 42 градусов Цельсия, в то время как остальные выдерживают только 37 градусов. Кроме того, он устойчив к высоким концентрациям соли, что может указывать на его морское происхождение.

Эти факторы, вероятно, вносят вклад в его способность выживать в течение длительного времени на поверхностях и на коже человека в особо горячих и соленых местах.

Одна из последних гипотез о происхождении патогена (о которой мы уже упоминали), предполагает, что изначально С. аuris обитала во влажных засоленных экосистемах, которые в изобилии представлены в Южной и Восточной Азии, где произошли первые вспышки.

Гены, кодирующие факторы вирулентности, грибок, вероятно, получил путем горизонтального переноса от родственных дрожжей из рода Candida, которые, как упоминалось выше, могут обитать в широком спектре экосистем, а не только на теле человека.

Кроме того, лекарственная устойчивость могла стать следствием распространения фунгицидов, при помощи которых борются с грибковыми патогенами растений, в окружающей среде.

Найди себе экосистему

Не только дрожжи рода Сandida (которых, кстати, не менее 150 видов) вызывают опасные инфекции. Упомянем лишь некоторые самые распространенные виды грибов, вызывающие смертельные заболевания у людей из группы риска.

Грибы из рода Aspergillus могут вызвать не только системные инфекции, но и пневмонию и аллергические заболевания легких. Одно из исследований показало, что с 2001 по 2010 год во Франции число инфекций, вызванных аспергиллом, каждый год возрастало на четыре процента.

Смертность от таких инфекций составляет около 50 процентов. Аспергилл тоже относится к разряду условных патогенов, его споры окружают нас повсюду.

Одна из инфекций, часто приводящая к смерти ВИЧ-инфицированных людей в результате развития менингита — Cryptococcus neoformans. Около миллиона ВИЧ-инфицированных ежегодно заражаются этим грибком.

Кокцидиоидомикоз, или калифорнийская лихорадка, вызывается грибком Coccidioides immitis, обитающим в засушливых почвах части США, а также в Центральной и Южной Америке. С 1998 года заболеваемость калифорнийской лихорадкой выросла в несколько раз. Заразиться ей можно, вдохнув споры грибка.

У большинства людей заболевание не развивается или протекает в легкой форме. Людям, находящимся в группе риска, рекомендуют стараться не дышать пылью при нахождении в регионах, где распространен патоген. Кроме вышеупомянутых категорий людей, в этом случае к группе риска относятся также пожилые люди и беременные женщины. Большая часть инфекций была зарегистрирована в Аризоне и Калифорнии.

Диморфный гриб Histoplasma capsulatum при росте в окружающей среде формирует гифы, а попадая в организм человека, выбирает дрожжевидную форму существования. Этот организм опасен и для здоровых людей, хотя его основные «клиенты» — по-прежнему люди с ослабленным иммунитетом.

В США на Среднем Западе гистоплазмоз до 2008 года был самой распространенной причиной осложнений у пациентов после трансплантации органов, вызывая 6 случаев заболевания на 100 тысяч человек. Как и у калифорнийской лихорадки, его ареал распространения был ограничен некоторыми регионами США, Центральной и Южной Америки. Однако в последнее время гистоплазма была найдена и в Китае, в Индии, Центральной Африке и на Мадагаскаре.

Последние два примера показывают, как локальный эндемичный организм, изначально приспособленный к существованию в определенной экосистеме (каким изначально, по-видимому, была и Candida auris), случайно стал опасным возбудителем и вместе с носителями вышел за пределы своего ареала обитания.

Важным фактором распространения, вероятно, является большое количество перемещений между частями света, которые совершают люди. Однако другие млекопитающие тоже могут быть носителями грибковых инфекций, не говоря уже о растениях, земноводных и насекомых.

Более того, приспособленность той же Candida auris к высокой температуре открывает для нее возможность инфицировать птиц, у которых температура тела выше, чем у млекопитающих. Возможно, именно птицы помогли этому грибку так быстро распространиться по миру.

В отличие от бактериальных возбудителей, которые не могут существовать вне организма хозяина, грибы не зависят от животных — для них это просто еще одна удобная экосистема, которую они открывают для себя по большей части случайно. Изменение климата, приводящее не только к росту температур, но и, например, к опустыниванию земель, заставляет их эволюционировать и при этом позволяет открывать новые «уровни» игры под названием борьба за существование.

Пока что распространенность грибковых инфекций не очень беспокоила официальные органы здравоохранения — на фоне рака, диабета и ВИЧ они не выглядели глобальной угрозой. Тем не менее, невероятная история успеха Candida auris дает понять, что человечеству пора готовиться к новым вызовам.

Дарья Спасская