Недавно ученые из Бостонского университета показали результаты своего эксперимента — гибридный коронавирус. «Скелет» от уханьского варианта, «шип» — от омикрона. Химера БУ (как ее окрестили в твиттере по названию университета) оказалась смертельна для 80 процентов инфицированных мышей. Теперь вирусологи обсуждают, действительно ли она может быть опасна для человека. Пользователи соцсетей тревожатся, а Национальные институты здоровья США возмущаются, что узнали об эксперименте постфактум, — хотя ученые должны были заранее принести на утверждение протокол экспериментов. Таких скандалов за последние десять лет было уже немало: то с гриппом, то с одним коронавирусом, то с другим. И хотя все говорят о том, что это грозит новыми штаммами и новыми эпидемиями, — никто эти исследования до сих пор не запретил.
Примерно в половине своих работ генные инженеры добавляют организму какое-нибудь новое свойство (а в другой половине — наоборот, отбирают). Эксперименты такого типа называют «gain of function» (сокращенно GOF), наделение функцией. Иногда это позволяет «усовершенствовать» объект исследования. Например, совсем недавно ученые заставили собак светиться, чтобы отслеживать, как в них работает система генетического редактирования. А другие ученые добавили в геном растения фрагмент ДНК кролика — чтобы научить растение расщеплять летучие канцерогены.
Пока это касалось бактерий и лабораторных животных (и не касалось организмов, которые можно употреблять в пищу), эти работы ни у кого больших вопросов не вызывали. Но в 2012 году научное сообщество задумалось, не стоит ли запретить наделять некоторые объекты новыми функциями — после того, как это попробовали на опасных для человека вирусах.
В 2011 году нидерландские вирусологи задумали эксперимент с вирусом птичьего гриппа, H5N1. Они решили выяснить, что мешает ему устроить эпидемию и среди млекопитающих — например хорьков (а там и до человека недалеко) — и сколько генетических изменений его от этого отделяет.
Обычный вирус H5N1 хорек может подцепить от птицы — через ее слюну или экскременты. Но чтобы заразить следующего хорька, вирусу нужно начать передаваться воздушно-капельным путем, чего он сам по себе не умеет. Чтобы помочь гриппу приобрести этот навык, исследователи внесли в его геном три замены: две — в ген гемагглютинина (чтобы вирус лучше лип к рецептору на клетках хорьков) и еще одну — в ген полимеразы (чтобы та лучше работала при низких температурах; легкие хорька на восемь градусов холоднее птичьих). Этот вирус-мутант неплохо размножался в дыхательных путях зараженных хорьков, но все еще не передавался соседям по клетке.
Тогда ученые предоставили ему возможность самому эволюционировать внутри хорьков и накапливать те мутации, которые ему нужны. Они помогали только технически — переносили вирус от одного животного к другому. И после десятого переноса устроили тест-драйв, подсадив к инфицированному хорьку здорового. Оказалось, что вирус гриппа, который изначально нес только три точечные замены, за десять поколений приобрел еще две мутации в гемагглютинине — и таким образом научился передаваться воздушно-капельным путем.
Высоту барьера (точнее длину пути от птицы до хорька) ученые таким образом действительно определили. Получилось, что вспышку гриппа среди птиц от возможной пандемии среди людей отделяют всего пять аминокислотных замен. Это совсем немного: например, в десять раз меньше, чем омикрон приобрел по сравнению с уханьским коронавирусом. Да и эта оценка, вероятно, завышена — в том же 2011 году другая, американская группа провела похожий эксперимент, с тем же гриппом и хорьками, и научила его передаваться по воздуху всего за четыре замены. Но вовсе не высота этого барьера напугала американские власти и научное сообщество — а тот факт, что вирусологи взяли на себя смелость помочь вирусу его перепрыгнуть.
Одни ученые переживали, что результаты таких исследований нельзя публиковать открыто — не дай бог кто-нибудь решит воспроизвести эксперимент с недобрым умыслом. Но от этого редакторы Science и Nature, где вышли статьи, сразу перестраховались — скрыли в текстах технические детали, чтобы они не выглядели инструкциями по применению.
Другие признавались в том, что не очень-то доверяют своим коллегам — и мерам безопасности, которые те принимают. Американские и нидерландские «дрессировщики» гриппа работали в сертифицированных лабораториях BSL-3 (это второй класс по жесткости ограничений), и в их честности никто не сомневался. Но безопасность зависит еще и от того, насколько местные регуляторы, выдающие сертификаты, следят за соответствием международным нормам. И другие лаборатории BSL-3 — а их в мире сотни, если не тысячи — могут быть не так хорошо защищены. И утечки уже бывали: от ученых в разные годы сбегали и оспа, и коронавирусы, и, возможно, даже вирусный энцефалит.
Мысль о том, что из лаборатории может утечь еще и усовершенствованный грипп, выглядела пугающей. Особенно учитывая, что предыдущий грипп, свиной, прошелся по миру совсем недавно, в 2009-м. Некоторые вирусологи предложили было запереть такие эксперименты в самых защищенных лабораториях, BSL-4 — где обычно работают, например, с эболавирусами. Но таких лабораторий в мире всего десяток, все исследователи гриппа туда не поместятся. Было понятно, что быстро договориться не выйдет, поэтому авторы нашумевших статей призвали своих коллег приостановить работу с хорошо передающимися штаммами гриппа. Хотя бы на два месяца.
За два месяца договориться не вышло — пришлось еще целый год пересматривать нормы безопасности и взвешивать плюсы и минусы GOF-экспериментов. Американский консультативный совет по биобезопасности дал зеленый свет только в начале 2013-го, и исследования продолжились — но ненадолго.
В 2014 году правительство США объявило следующий мораторий. Повод к нему дали сразу несколько американских лабораторий, которые показали себя не с лучшей стороны. Сотрудники одной забыли в кладовке сосуды с оспой, ученые из другой недоубили сибирскую язву, в третьей образец «слабого» штамма гриппа оказался загрязнен «сильным» H5N1. И хотя к жертвам эти инциденты не привели, а патогены были самые обычные, не «улучшенные», досталось опять исследователям гриппа, а еще тем, кто работал с коронавирусами SARS и MERS (вспышка которого тогда была как раз на подъеме). Власти испугались, что детища GOF-экспериментов тоже куда-нибудь убегут, и приостановили финансирование их проектов — что в американской науке фактически означает запрет на работу.
Правда, к этому моменту было уже не совсем ясно, какие именно эксперименты имеются в виду. Переехав от биологов к регуляторам, термин «gain of function» потерял свое исходное значение. Под ним перестали подразумевать работы со светящимися собаками и полезными растениями — только исследования с потенциально опасными патогенами. К тому же, в процессе переезда размылись значения и gain, и function. Например, если после манипуляций вирус стал лучше передаваться по воздуху, но при этом хуже убивать своих жертв, то непонятно, можно ли это по-прежнему называть gain. А если изначально заразный вирус просто увеличил свою заразность, то можно поспорить о том, стоит ли в этом видеть новую function.
Мораторий 2014 года остановил исследования, «которые придают такие свойства, <...> что вирус будет обладать повышенной патогенностью для млекопитающих или лучше передаваться респираторным путем». Но оставалось не очень понятно, что именно обозначает «gain of function» в названии самого приказа о моратории: намерение или результат? Вирусологи, которые учили грипп передаваться между хорьками, очевидно, с самого начала рассчитывали изменить его свойства. Но как быть с теми, кто планировал просто внимательнее присмотреться к свойствам вируса и случайно вырастил монстра?
В 2016 году правительственный комитет по биобезопасности пересмотрел свое определение, чтобы избежать терминологической неразберихи. В новом варианте вместо привычного GOF ввели аббревиатуру GOFROC (gain of function research of concern; она, впрочем, не особенно прижилась) — то есть исследование, вызывающее опасения. Опасения вызывали работы, в результате которых появлялись:
Это определение, казалось, должно было снять большинство вопросов. В нем речь идет только о действительно опасных штаммах и исследованиях, которые имеют отношение к людям. После того, как его приняли, в 2017 году правительство сняло мораторий. Теперь, чтобы получить деньги на исследования, всем, кто планировал работу, подходящую под определение GOF-эксперимента, нужно было заранее одобрить свой протокол в Институтах здоровья. Но быстро выяснилось, что и такая процедура не работает.
Схему сломало исследование того же 2017 года. Вирусологи изучали, насколько природные коронавирусы летучих мышей потенциально опасны для человека (что сейчас, конечно, звучит иронично). Поскольку «дикие» коронавирусы не всегда хорошо растут на лабораторных культурах, ученые предложили вырастить химеру. В качестве скелета вирусологи взяли уже известный коронавирус WIV1, который связывается с рецептором ACE2 и хорошо размножается в человеческих клетках. Затем собственные спайк-белки этого вируса заменили на спайк-белки разных новооткрытых «диких» коронавирусов и проверили, помогают ли они ему проникать в клетки. И выяснили: некоторые и правда помогают. Спайк-белки двух ранее неизвестных коронавирусов летучих мышей оказались липкими для клеток человека — а значит теоретически эти вирусы способны перепрыгнуть к человеку с летучей мыши.
Формально в этой работе не было ничего особенного. Вирус WIV1 не приобрел никаких новых функций: до гибридизации он и сам отлично справлялся с тем, чтобы проникать в человеческие клетки. Не было и поводов думать, что в гибридном варианте он сильно опаснее, чем до манипуляций. Но ученые и чиновники опять не сошлись во мнениях по поводу того, стоило ли такие эксперименты вообще начинать. Оказалось, что определение 2016 года не решило проблемы. Одни чиновники раздают гранты на те исследования, которые кажутся им безопасными. А другие все равно видят в них угрозу и продолжают возмущаться.
Новым поводом уточнять определения стала пандемия ковида, после начала которой пошли разговоры о лабораторном происхождении SARS-CoV-2 (о них мы рассказывали в тексте «Сам ты искусственный»). Тем более, что в утечке коронавируса обвиняли ту самую лабораторию, которая за несколько лет до того занималась пересаживанием шипов на вирус WIV1. Споры о происхождении ковида продолжаются и сейчас, и масла в этот огонь подлила работа ученых из Бостонского университета с гибридным коронавирусом.
Бостонские вирусологи взяли шип омикрона и пересадили его на остов самого первого, уханьского коронавируса. Таким образом они пытались понять, почему омикрон так хорошо уходит от антител, но вызывает такую низкую смертность.
Оказалось, что дело в шипе — но только отчасти. Уханьский вирус с омикронным спайк-белком действительно не реагировал на антитела, выделенные из крови привитых людей. Одновременно выяснилось, что омикронный шип не делает вирус менее смертельным. Обычно от омикрона мыши не умирают, а вот от химеры БУ погибло 80 процентов животных.
Возможно, бостонские ученые зря сделали акцент на смертности мышей в абстракте своей статьи. Опиши они свои результаты помягче, могло бы обойтись и без шума. Хотя бы потому, что это не первое исследование такого рода (вот тут, например, тоже скрестили омикрон с уханьским предком). А еще потому, что снова неясно, может ли оно считаться GOF.
Во-первых, ни о каких новых свойствах речи не идет — это все тот же коронавирус, только еще одна его разновидность. Таких гибридов было уже немало, они сами по себе появляются в популяции и не всегда вызывают новые вспышки. Тот же дельтакрон — химера из куда более опасной, чем уханьский вариант, дельты, и сильно более заразного омикрона. О нем много писали весной 2022 года, но он не выдержал конкуренции с другими разновидностями омикрона и исчез без следа.
Во-вторых, не очень понятно, можно ли говорить и об усилении свойств. Если мерить по уханьскому стандарту, химера БУ, скорее всего, и правда более заразна. При этом она явно менее патогенна, поскольку от самого уханьского варианта умирало сто процентов мышей. То есть шип омикрона ее снизил — на целых 20 процентов. С другой стороны, если в качестве точки отсчета взять омикрон (от которого в этой химере только шип), то смертность, наоборот, выросла — и из этого авторы сделали вывод, что патогенность определяется скорее остовом, чем шипом.
Наконец, вся эта работа проделана на мышах — причем специальных мышах, которые буквально напичканы человеческими рецепторами ACE2. Именно поэтому они и умирают в таких количествах от коронавируса, который для людей не был настолько смертоносным даже в начале пандемии, когда было непонятно, чем его лечить. А значит едва ли можно ожидать такой же патогенности химеры БУ у людей, даже если она сбежит из своей BSL-3-лаборатории.
Правда, теперь ученые сомневаются в том, что эта работа вообще имела смысл. О том, что мутации в шипе омикрона позволяют вирусу укрыться от антител, было давно известно, здесь мы ничего нового не узнали. А второй вывод — о том, как шип влияет на патогенность, — мог бы быть ценным, но непонятно, насколько правомерно здесь проецировать мышиные результаты на людей.
Налицо коммуникативный провал: не сделай авторы упор на высокую смертность, глядишь, не услышали бы ни критики от коллег, ни упреков от публики. Не возникло бы и проблем с Национальными институтами здоровья — которые теперь могут оставить этих ученых без финансирования.
Будут новые проверки, новые моратории, новые формулировки — и новые скандалы. Запреты и комитеты не помешают вирусологам разбираться, откуда у вирусов берутся новые способности. Хотя бы потому, что некоторые ученые считают: к новым пандемиям нужно готовиться заранее. Предсказывать штаммы, проверять лекарства и приспосабливать вакцины. Для этого нужно забегать немного вперед и получать новые вирусы раньше, чем они возникнут в природе.
Поэтому работы по «gain of function», как бы кто его не определил, никуда не денутся. Мы снова и снова будем обсуждать, не вызваны ли наши несчастья утечкой какого-то из таких экспериментов. Правда, за последнюю сотню лет ученые так ни разу и не доказали, что хоть какую-то эпидемию устроил именно лабораторный патоген (о наиболее правдоподобном кандидате в беглецы мы рассказывали в тексте «Конспиративная пандемия»). И даже если вирусологи в отдельно взятой Америке договорятся со своими чиновниками, вовремя сдадут отчеты и тщательно проследят за техникой безопасности, всегда есть шанс, что что-то пойдет не так у других исследователей — которые не информируют о своих планах Национальные Институты Здоровья.