Независимо от их общего количества и возраста животного
Доля фолликулов в переходном состоянии между спящей, примордиальной, фазой и первичной стадией развития в яичниках мышей составляет 14 процентов независимо от их общего количества, которое уменьшается с возрастом. Как сообщается в журнале Nature Aging, овуляторная активность не повлияла на скорость потери фолликулов с возрастом.
Продолжительность репродуктивной жизни самок большинства млекопитающих определяется ограниченным запасом незрелых яйцеклеток — ооцитов, — которые образуются во внутриутробном периоде развития и истощаются с возрастом. Ооциты находятся в фолликулах яичников, которые состоят из самой половой клетки и окружающих ее вспомогательных клеток. Считается, что в среднем яичник человека при рождении содержит примерно 1–2 миллиона яйцеклеток, количество которых уменьшается до 400 тысяч к половому созреванию и до одной тысячи к менопаузе, при этом до овуляции доходят только около 400 яйцеклеток.
Динамика активации и истощения фолликулов лежит в основе ключевых изменений репродуктивного старения. При этом большая часть современного понимания развития фолликулов основана либо на двумерном гистологическом анализе, либо на двумерном изображении сонограмм. Поэтому существует потребность в более полном, трехмерном, понимании пространственной организации яичника и ее изменений с возрастом.
Группа ученых под руководством Эльван Бёке (Elvan Böke) из Барселонского института науки и технологий выполнила визуализацию целых яичников у восьми пятинедельных мышей с помощью селективной микроскопии плоскостного освещения и иммунного окрашивания. Исследователи вручную реконструировали 3D-изображения яичников с помощью модели глубокого обучения, они на 96,7 процента соответствовали ручной сегментации. В начале команда Бёке выявила значимую межиндивидуальную вариабельность в количестве фолликулов у мышей с общим происхождением, а также небольшую асимметрию в количестве яйцеклеток между правыми и левыми яичниками.
Конфокальная визуализация ооцитов с высоким разрешением позволила ученым классифицировать фолликулы по размеру и морфологии на примордиальные, или спящие (менее 16 микрометров), переходные (16–20 микрометров) и первичные (20–40 микрометров). Затем исследователи проследили, как меняется овариальный резерв с возрастом. Учитывая значительную изменчивость между особями, в анализ добавили по меньшей мере пять особей в каждом возрасте в диапазоне от 5 до 60 недель. Общая выборка составила более 85 тысяч фолликулов из более чем 100 неповрежденных яичников. Ученые наблюдали большую межиндивидуальную вариабельность общего количества яйцеклеток во всех возрастных группах. Как и ожидалось, количество яйцеклеток значительно снижалось с возрастом: число примордиальных ооцитов уменьшилось с примерно 70 до 55 процентов от общего числа, а число растущих увеличилось с 15 до 30 процентов.
Примечательно, что доля переходных фолликулов оставалась стабильной и составляла примерно 14 процентов от овариального резерва в любом возрасте, даже когда общий резерв снижался более чем на порядок. Яичник поддерживал пропорциональное количество яйцеклеток, готовых к активации в любой момент времени. Более того, овуляторная активность не влияла на скорость потери фолликулов с возрастом, что говорит о регуляции набора фолликулов на тканевом уровне.
Трехмерная реконструкция тоже показала, что примордиальные фолликулы по большей степени располагаются в боковых срединных областях длинной оси яичника. Переходные и первичные фолликулы проявляли схожее пространственное смещение. Ученые заметили, что высокая плотность примордиальных фолликулов не препятствует активации других фолликулов — напротив, области с большим количеством таких фолликулов, как правило, содержали больше активированных фолликулов. Временное моделирование показало, что каждую неделю активировалось примерно 2,5 процента примордиальных фолликулов, 21,7 процента первичных фолликулов переходили во вторичную стадию и 33,7 процента вторичных развивались в антральные.
По мнению авторов работы, эти данные позволяют по-новому взглянуть на концепцию овариального резерва — как на активно регулируемую систему, а не простой пассивный резервуар. Хотя еще предстоит проверить эти наблюдения на людях, результаты исследования могут расширить понимание репродуктивного здоровья женщин.
Ранее мы рассказывали, что американские ученые создали мышей с удвоенным запасом половых клеток в яичнике с помощью мутаций и препаратов, которые ограничивают клеточную гибель на ранних стадиях развития яичника.