Американские генетики просканировали почти десять тысяч геномов пациентов с пороками развития в поисках следов ретротранспозонов — мобильных генетических элементов. Они обнаружили, что ретротранспозоны чаще встраиваются в некодирующие части генов, чем в кодирующие. Тем не менее, в «осмысленных» участках генов они нашли 11 новых мутаций, которые были связаны с мобильными элементами, а в трех случаях подтвердили, что именно они стали причиной пороков развития. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Ретротранспозоны — это единственные мобильные генетические элементы, которые способны не только передвигаться по геному, но и копировать себя. Выглядит это следующим образом: с ДНК мобильного элемента клетка считывает РНК, а на основе РНК строит белки. Один из этих белков — обратная транскриптаза — строит на базе РНК ретротранспозона новую ДНК, фактически его копию. Затем эта копия встраивается в геном клетки, причем не туда, где находится оригинал мобильного элемента, а в случайное место. При этом она может разрушить какой-нибудь ген, создав в нем мутацию.
Кроме того, иногда ретротранспозон может размножить не только себя. Ревертаза «по ошибке» может превратить в ДНК какую-нибудь другую клеточную РНК. Затем эта РНК также встраивается в геном клетки, создавая тем самым новую копию гена в случайном участке ДНК. Однако такой ген, как правило, не работает — клетка не может считать с него информацию — поэтому его называют процессированным псевдогеном.
Известно, что такие «прыжки» ретротранспозонов по ДНК могут вызывать разные генетические заболевания — например, некоторые типы гемофилии и мышечной дистрофии. Однако поскольку вероятность каждого такого «попадания» мала, то мутации, вызванные мобильными элементами, не проверяют в ходе обычных генетических обследований. И люди с пороками развития, которые спровоцированы ретротранспозонами, могут остаться без корректного диагноза.
Юджин Гарднер (Eugene Gardner) и его коллеги из Института Wellcome Sanger решили оценить, какой вклад вносят ретротранспозоны в появление пороков развития. Для этого они обратились к данным проекта Deciphering Developmental Disorders, который собрал геномы тысяч пациентов с врожденными аномалиями развития. Из них исследователи отобрали 9738 семей из трех человек (ребенок–родители) и сравнивали их геномы в поисках новообразованных мутаций, в которых виноваты мобильные элементы.
Всего ученые обнаружили 1129 разных следов вставок ретротранспозонов и 576 псевдогенов. У каждого человека в отдельности они нашли в среднем 33 такие мутации. Большинство из них оказали редкими — встречались менее, чем у четырех неродственных людей.
При этом в экзонах — «осмысленных» частях генов — вставок оказалось меньше, чем в «бессмысленных» интронах. Исследователи предположили, что мутации в экзонах подвергаются давлению отбора, поэтому отсеиваются гораздо чаще — так же, как и другие типы мутаций (например, однонуклеотидные вариации).
Среди всех 9738 детей с пороками развития исследователи обнаружили всего 11 новых мутаций, вызванных ретротранспозонами — то есть тех, которых не было в геноме родителей. Из них 9 были вставками мобильных элементов и 2 — новыми псевдогенами. Ученые проверили, в каких генах возникли эти мутации и обнаружили, что в 4 случаях они затронули гены, которые часто связывают с пороками развития. В 3 из них лечащие врачи пациентов подтвердили, что мутация лежит в основе заболевания: например, у ребенка с синдромом Сотоса (это разновидность гигантизма, который часто сопровождается умственной отсталостью). Еще в одном случае мутация возникла в гене, который не связан напрямую с симптомами пациента — излишним весом и полидактилией — но врачи не исключают, что мутация могла внести свой вклад в развитие болезни.
По подсчетам авторов статьи, ретротранспозоны вносят небольшой вклад в распространение пороков развития — ими можно объяснить в среднем 1 из 2324 случаев. Тем не менее, на такие мутации тоже важно обращать внимание, поскольку они помогают поставить точный диагноз — а он, в свою очередь, необходим, чтобы родители пациента могли обратиться в группы поддержки для людей с редкими заболеваниями и получить помощь от государства или фондов.
Внимание исследователей в этот раз было приковано к мутациям в экзонах. Однако мутации в интронах под действием ретротранспозонов происходят гораздо чаще, а их вклад в возникновение пороков развития остается неизученным. В то же время, мутации в интронах тоже могут нарушать работу гена — недавно мы рассказывали историю девочки Милы, у которой «прыжок» ретротранспозона привел к развитию нейродегенеративной болезни и которую пришлось лечить суперперсонализированным генетическим препаратом.
Полина Лосева