Американские ученые разработали химическое соединение, позволяющее наблюдать эпигенетическую регуляцию работы человеческого мозга в реальном времени. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
Один из важнейших механизмов эпигенетической регуляции экспрессии генов — это ацетилирование (присоединение остатков уксусной кислоты к аминокислоте лизину) связанных с ДНК белков-гистонов. Этот процесс регулируется семейством ферментов — деацетилаз гистонов (HDAC). С нарушениями активности HDAC связаны многие неврологические, психические и онкологические заболевания, поэтому их рассматривают как перспективные мишени для потенциальных лекарств. При этом как именно HDAC экспрессируются в разных отделах мозга в норме и при патологии, пока неизвестно.
Сотрудники Массачусетской больницы общей практики разработали помеченное радиоактивным атомом углерода-11 соединение, которое селективно связывается с тремя изоформами HDAC. Эти изоформы имеют наибольшее значение для регуляции синаптической пластичности и, как следствие, когнитивных функций. Основой для радиофармакологического препарата, названного мартиностатом, стали имеющиеся ингибиторы HDAC, которые применяются для лечения некоторых видов рака.
После введения препарата он накапливается в участках мозга пропорционально экспрессии в них HDAC. Углерод-11 подвергается позитронному бета-распаду с испусканием гамма-квантов, которые регистрируются стандартным позитронно-эмиссионным томографом, что позволяет визуализировать активность HDAC в различных мозговых структурах.
После успешных экспериментов на грызунах и приматах ученые испытали мартиностат на восьми здоровых добровольцах. Выяснилось, что в сером веществе мозга экспрессия искомых изоформ HDAC почти вдвое больше, чем в белом. При этом в самом сером веществе она распределена неравномерно: максимальный уровень наблюдался в мозжечке и скорлупе (структуры мозга, ответственные за движения и различные виды обучения), а минимальный — в гиппокампе и миндалине (они отвечают за память, эмоции и принятие решений). Подобное распределение оказалось примерно одинаковым у всех обследованных.
Дополнительные опыты с образцами трупной мозговой ткани подтвердили, что мартиностат селективно связывается с изоформами 1, 2 и 3 HDAC. Эксперименты с клетками — предшественницами нейронов позволили определить гены, экспрессию которых регулируют эти изоформы. Ими оказались, в частности, BDNF и CDK5, необходимые для запоминания и обучения, SYP и SYT1, обеспечивающие синаптическую пластичность, а также GRN, вовлеченный в процессы нейродегенерации.
«Возможность наблюдать эпигенетическую регуляцию работы мозга дает ключ к пониманию взаимодействия генов и окружающей среды», — пояснил старший автор работы Джейкоб Хукер (Jacob Hooker). Как пишут исследователи, новая методика поможет разобраться в механизмах развития многих заболеваний, включая шизофрению и болезнь Альцгеймера, и, возможно, разработать новые лекарства для их лечения.
Олег Лищук