Новое назначение

В конце 1950-х годов фармацевтическая компания Upjohn работала над препаратом для лечения язвы желудка. Один из потенциальных препаратов забраковали еще на стадии доклинических исследованиях на собаках: стало понятно, что на язвы новое вещество не действует, зато обладает мощным сосудорасширяющим эффектом, из-за которого снижается артериальное давление. После двухсот химических модификаций, которые позволили усилить это действие, в 1963 году компания создала препарат миноксидил, а в 1979 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило его в виде таблеток для лечения гипертонии.

На этом история миноксидила не закончилась. После одобрения от FDA компания Upjohn продолжила исследования под руководством Чарльза Чидси в Университете Колорадо. В одной из работ врач отметил, что после приема препарата у женщин наблюдался значительный рост волос на лице и плечах, а у лысых мужчин снова отрастала шевелюра. Озадаченный Чидси попросил знакомых эндокринологов и дерматологов определить механизм этого явления. В частности, он встретился с Гинтером Каном и Полом Грантом. Кан предложил провести эксперимент с безволосыми мышами, чтобы выяснить механизм действия миноксидила. Чидси связался с руководством компании Upjohn, чтобы Кан получил разрешение на работу с миноксидилом.

На мышах Кан и Грант не остановились и уже без разрешения Чидси и представителей компании начали наносить эмульсию миноксидила на кожу сотрудников. Как и у мышей до этого, у людей на месте нанесения начинали активно расти волосы. Об этих результатах Кан и Грант никому не сообщили и подали заявку на патент миноксидила как лекарства от облысения. Чидси узнал про это и подал собственную заявку — уже от лица компании. Десятилетие судебных тяжб привело к объединенному патенту, в который внесли имена и Чидси, и Кана с присуждением роялти с продаж последнему, а вот Гранта в патент не включили. В 1988 году FDA одобрило миноксидил в качестве препарата для лечения облысения, вызванного гормональными причинами. Впрочем, врачи начали выписывать его с этой целью еще в начале 1980-х — в разгар патентной войны.

Талидомид, разработанный в 1950-х годах, должен был стать более безопасным аналогом снотворного глутетимида, который вызывал зависимость и психозы. Однако эксперименты на животных показали, что куда лучше он помогает от рвоты. После наскоро проведенных исследований на людях талидомид вышел на рынок под торговой маркой Contergan как противорвотное лекарство, которое еще помогает справиться с бессонницей. Особенно он полюбился беременным женщинам, которые жаловались на утреннюю тошноту. Широкое применение препарата привело в начале 1960-х годов к рождению более десяти тысяч детей со множественными аномалиями развития — «талидомидовой трагедии». Но на этом история талидомида не закончилась.

В 1964 году израильский врач Джейкоб Шескин, который знал про снотворный эффект талидомида, дал его умирающему с тяжелой формой проказы. Из-за нее у пациента образовались болезненные кожные узелки, которые не давали ему ни спать, ни ходить, но после приема препарата он проспал 20 часов и после пробуждения самостоятельно встал с постели. Дополнительные дозы талидомида привели к частичному излечению пациента, что запустило новую волну клинических исследований талидомида, особенно в Бразилии, где до сих пор фиксируется большое число случаев лепры.

В 1998 году FDA одобрило талидомид для лечения проказы, а в 2010-м Всемирная организация здравоохранения заявила, что она не рекомендует талидомид при лечении лепры из-за доступности более безопасных препаратов и сложности контроля за его применением у беременных (несмотря на огласку «талидомидовой трагедии» в Бразилии продолжали рождаться дети с врожденными «талидомидовыми» аномалиями).

А в 1994 году ученые впервые экспериментально установили, что талидомид тормозит рост сосудов. Тогда же стало известно, что рост сосудов — один из основных факторов развития опухоли. В 1995 году руководителю лаборатории, которая занималась ростом сосудов в опухолях, позвонила Бет Вулмер — жена пациента с множественной миеломой, которому не помогало стандартное лечение. Прочитав о его теориях, она спрашивала о новых препаратах, которые могли бы помочь ее мужу. Руководитель лаборатории посоветовал талидомид. Хотя онколог Вулмера, доктор Барт Барлоги, поначалу не хотел применять это лекарство, он смог получить разрешение на назначение талидомида. Муж Бет Вулмер не выжил, но у второго пациента, которому тоже предложили такое лечение, наступила почти полная ремиссия. В последующем исследовании Барлоги приняли участие 84 пациента, и 32 процента из них ответили на лечение талидомидом, что сделало его первым — более чем за три десятилетия поисков — препаратом с монотерапевтической активностью при миеломе. После дополнительных исследований FDA одобрило талидомид в комбинации с дексаметазоном для лечения множественной миеломы.

Подробнее об истории талидомида и принципах его работы читайте в материалах «Готов искупить» и «Химия зазеркалья».

О том, что ботулотоксин блокирует высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из нервных окончаний, ученые узнали только в середине XX века. Довольно быстро стало понятно, что вещество можно использовать при любых заболеваниях со спазмами поперечно-мышечной мускулатуры, например, при гемифациальном спазме и спастической кривошее, но в первую очередь средство приглянулось офтальмологам. С помощью ботулотоксина они стали лечить косоглазие: токсин вводили в глазодвигательные мышцы. Однако массовой практикой это не стало из-за тяжелых осложнений, которые могут возникнуть при неправильном введении.

Во-первых, ботулотоксин в минимальных дозах нужно вводить локально, в конкретные мышцы, которые нужно расслабить (обычно для инъекций используют самые маленькие иглы). Во-вторых, ботулотоксин ни в коем случае не должен попасть в системный кровоток, иначе пациент может погибнуть от ботулизма. Так в 1793 году назвали неизвестную болезнь, поразившую 13 жителей Германии, съевших кровяную колбасу (от латинского botulus — колбаса, кишка).

Столь высокие риски ограничивали офтальмологов в применении ботулотоксина, который нужно вводить регулярно. Поэтому они вернулись к консервативным методам лечения косоглазия, а в тяжелых случаях прибегают к операциям (впрочем в США и европейских странах к ботулотоксину в офтальмологии иногда прибегают). А вот косметологи смогли по достоинству оценить эффект ботулотоксина, и сегодня с его помощью врачи разглаживают мимические морщины за счет расслабления мимических мышц. Риск промахнуться и попасть в крупный сосуд на лице куда меньше, чем при процедурах на глазах, а мышцы на лице и вовсе видны невооруженным глазом.

В 1975 году к руководителю по фундаментальным исследованиям в фармакологической компании Merck & Co Рою Вагелосу попал доклад Джулианны Императо-МакГинли из Корнеллского медицинского колледжа. В нем ученая рассказывала о группе интерсекс-детей с Антильских островов, которые рождались с гениталиями промежуточного типа, но после наступления половой зрелости у них вырастали мужские наружные половые органы. Оказалось, что мутация у этих детей вызывала дефицит фермента 5α-редуктазы и дигидротестостерона, что приводило к аномалиям развития репродуктивной системы. Императо-МакГинли отмечала, что после полового созревания у таких людей наблюдается недоразвитая предстательная железа.

Рой Вагелос заинтересовался тем фактом, что снижение уровня дигидротестостерона приводит к формированию более маленькой простаты. Он попытался создать лекарство, которое могло бы подобным образом влиять на простату пожилых мужчин, страдающих от ее доброкачественной гиперплазии (разрастания). В течение нескольких лет исследователь создал финастерид — ингибитор 5α-редуктазы II типа, который снижал концентрацию дигидротестостерона и угнетал стимулирующее действие тестостерона на развитие опухоли.

Но кроме лечения гиперплазии, для которого его назначают и сейчас, этот же препарат оказался эффективным для замедления андрогенного облысения: исследователи увидели, что у принимавших лекарство меньше выпадали волосы (кстати, еще Императо-МакГинли заметила, что у пациентов с Антильских островов случаи облысения не встречаются). В 1997 году FDA одобрило использование таблеток финастерида от компании Merck & Co для лечения выпадения волос.

В 1920-х годах ученые заметили, что метформин снижает уровень глюкозы у лабораторных животных. Но из-за набиравшего в то время популярность инсулина метформин отправился в долгий ящик вплоть до 1950 года, когда одни ученые продолжили изучать его гипогликемическое (сахаропонижающее) действие, а другие — начали противовирусное.

В итоге сначала метформин добрался до пациентов с вирусными и паразитарными заболеваниями. Филиппинский врач Эусебио Гарсия заметил, что вещество обладает антибактериальным, противовирусным и обезболивающим действиями, поэтому назначал его пациентам с гриппом и малярией. Но спустя четыре года фармаколог Януш Супневский заявил, что Гарсия поторопился с выводами и на самом деле у метформина нет никаких эффектов, за исключением слабого противовирусного действия у человека.

Скандал вокруг метформина вдохновил на углубленные исследования другую группу ученых, в результате чего французский диабетолог Жан Стерн подтвердил сахароснижающий эффект метформина и в 1957 году впервые применил препарат для лечения сахарного диабета у человека. Спустя год его стали продавать в Великобритании, а затем и в других странах. Сегодня метформин входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения и применяется в первой линии лечения диабета второго типа.

Примерно сто лет назад в Канаде и США начали происходить странные вещи: из-за обширных кровотечений после небольших операций (а иногда и спонтанных кровотечений) стали массово погибать коровы. Этой загадкой заинтересовался канадский ветеринар Фрэнк Шофилд, который выяснил, что погибшие коровы питались заплесневелым силосом из донника. Уже тогда врачи знали о том, что сам донник снижает свертываемость крови, однако смертельные кровотечения развивались почему-то только у тех коров, которые ели испорченное сено. Шофилд подтвердил это в эксперименте: кролики, которые ели гнилые стебли, умирали от множественных кровоизлияний, а те, кто ел свежие стебли из того же стога, чувствовали себя нормально. Спустя почти десять лет, в 1931 году, другой ветеринар Ли Родерик выяснил, что потребление гнилого донника приводило к снижению функции протромбина — белка, ответственного за свертываемость крови.

Вещество, блокирующее этот фермент, удалось обнаружить лишь в 1940 году. Химики выделили из гнилого сена 1,8 грамма 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарина), который назвали дикумарином. Позднее выяснилось, что это производное растительного кумарина, которым пахнет свежескошенная трава или сено. Сам по себе кумарин не влияет на свертываемость крови, но в процессе гниения и брожения он превращается в антикоагулянт дикумарин.

В 1941 году ученые начали использовать дикумарин как лекарство от тромбоза, а потом почему-то стали применять его для борьбы с грызунами, которые, как когда-то коровы, погибали из-за массивных кровотечений. В 1948 году Карл Линк в поиске более эффективных средств для уничтожения крыс синтезировал более мощный антикоагулянт на основе кумарина — варфаринWarfarin — Wisconsin Alumni Research Foundation + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Варфарин отлично справился с задачей в экспериментах, его начали добавлять в отраву для грызунов.

В 1951 году призывник армии США решил покончить жизнь самоубийством как раз с помощью такой отравы. Его быстро поставили на ноги с помощью витамина КЗначительно позже, в 1978 году, именно витамин К помог разобраться в механизме действии варфарина.: ученые знали, что он помогает при отравлении антикоагулянтами ряда дикумарина. Врачи, которые лечили молодого человека заметили, что кровотечения у него были намного сильнее, чем при отравлении дикумарином.

Оказалось, что антикоагулянтный эффект варфарина в 5–10 раз выше, чем у дикумарина. Кроме того, в качестве средства от тромбоза варфарин годился почти в любой форме, тогда как дикумарин выпускали только в таблетках. Главное — правильно подобрать дозировку, чтобы варфарин оказывал профилактическое, а не токсическое действие. Довольно быстро его стали широко применять и, например, лечили президента США Дуайта Эйзенхауэра после сердечного приступа. Но до сих пор у пациентов, которые принимают варфарин, контролируют состояние свертывающей системы крови, чтобы избежать опасных для жизни кровотечений.

Еще в 1960-х в лабораториях фармацевтического холдинга Roche Вернер Боллаг впервые описал производное витамина A — 13-цис-ретиноевую кислоту, или изотретиноин. Предполагалось, что он должен был помочь пациентам с раком кожи. Уже тогда врачи знали о позитивном влиянии витамина А на клетки кожи и предполагали, что его производные помогут при новообразованиях.

Однако в начале 1970-х стало понятно, что изотретиноин не может побороть раковые клетки кожи, а вот для терапии акне его эффекта вполне хватает. Сразу в нескольких исследованиях дерматологи наблюдали значительное улучшение состояния пациентов с акне — тяжесть заболевания снижалась, а косметический эффект был на лицо. Но тогда же у лекарства нашли негативный эффект — он нарушал эмбриональное развитие, — и на фоне талидомидового скандала компания Roche приостановила запуск новых исследований вещества. Но уже в 1981 году Герд Плевиг из Мюнхенского университета, который ранее занимался исследованиями изотретиноина, опубликовал результаты продолжавшегося мультицентрового исследования с участием 136 человек и окончательно доказал эффективность лекарства для лечения акне (нет информации о том, что он был аффилирован с фармацевтическими компаниями, в том числе Roche, хотя последняя предоставляла изотретионин для его исследований).

Результаты Плевига сподвигли Roche все-таки продолжить работу с препаратом, и спустя год лекарство получило одобрение от FDA в качестве средства против угревой болезни. Хотя компания добавила в инструкцию предупреждение о рисках для беременных, а FDA разослала врачам обновленные рекомендации по назначению препарата, изотретиноин продолжали назначать бесконтрольно всем желающим. И в начале 1988 года в СМИ утекла информация FDA о том, что из-за него около тысячи младенцев родилось с врожденными дефектами, препарат спровоцировал столько же выкидышей, а от пяти до семи тысяч женщин сделали аборты из-за дефектов плода. FDA потребовало от Roche сделать предупреждения на упаковках еще более наглядными и наладить контроль за информированным согласием пациентов. После этого компания должна была исследовать, насколько эти меры защищают беременных женщин от приема изотретиноина. Все это не помогло, поэтому с 2001 года изотретиноин назначают женщинам только после отрицательного теста на беременность.

В 1865 году один из основоположников хирургической антисептики Джозеф Листер обнаружил, что использование фенола в хирургических повязках значительно снижает частоту послеоперационных инфекций. Это открытие вдохновило доктора Джозефа Лоуренса на разработку хирургического антисептика на спиртовой основе — из эвкалиптола, ментола, метилсалицилата и производного фенола — тимола. Создатель назвал препарат «Листерин» — в честь Листера — и передал права на его производство фармацевту Джордану Ламберту, который основал для этого фармацевтическую компанию Lambert.

Препарат продавали как универсальный антисептик, который можно использовать не только в медицине, но и в быту, например мыть с его помощью полы. Как утверждает профессор экономики Чикагского университета Стивен Левитт в книге «Фрикономика»В этой книге Левитт и журналист New York Times Стивен Дубнер обсуждают странные и необычные экономические идеи и концепции., «Листерин» продавали даже как лекарство от гонореи (хотя данных об эффективности такого лечения нет). Но настоящий маркетинговый прорыв случился тогда, когда стоматологи стали прописывать его в качестве ополаскивателя, который борется с неприятным запахом изо рта. И здесь он сработал: благодаря смеси ароматических спиртов и эфиров «Листерин» оказывал бактерицидное действие.

Через несколько лет «Листерин» стал первым безрецептурным средством для полоскания рта, а его популярность неуклонно росла. С 1921 года препарат также продавался как профилактическое средство от простуды и боли в горле, а в 1927 году Lambert Pharmaceutical Company выпустила на рынок сигареты с «Листерином».

Позднее маркетологи обещали вылечить с помощью этого состава перхоть, однако ни с гонореей, ни с простудой, ни с перхотью ополаскиватель для рта не справлялся. Сегодня «Листерин» — мировой лидер рынка ополаскивателей, который стоматологи назначают для лечения гингивита и пародонтита.